奥雷巴替尼治疗加速期CML的疗效和安全性

慢性髓性白血病（CML）加速期（AP）】患者预后较差，尤其是既往接受过≥1种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败或存在BCR::ABL1 T315I突变者。奥雷巴替尼（Olverembatinib，HQP1351）是一种第三代TKI，可抑制野生型及多种突变型BCR::ABL1，包括T315I突变。

国内多中心学者开展回顾性研究，评估了奥雷巴替尼在既往TKI治疗失败或存在T315I突变的CML-AP患者中的疗效与安全性。近日发表于《Haematologica》，通讯作者为北京大学人民医院江倩教授。

研究方法

研究类型：多中心回顾性研究，纳入130例中国患者。

入组标准：初诊或转化而来的CML-AP；≥1种TKI治疗失败；无急变期病史。

统计分析：Kaplan-Meier、Cox回归、Fine-Gray模型等。

靶向DNA测序：采用 Illumina 平台对来自北京大学人民医院的 82 名受试者进行了靶向 DNA 测序，靶向 DNA 测序的平均覆盖深度为 1200 至 2000 倍。

研究结果

患者

共纳入130例患者，72%为男性，诊断CML和开始奥雷巴替尼治疗的年龄分别为37岁和43岁。

47%接受过两种TKI 治疗，37%接受过≥三种TKI 治疗。

96%携带 e13a2 和/或 e14a2 BCR::ABL1 转录本，4%携带不常见的转录本。

52%携带BCR::ABL1T315I 突变；18%携带 BCR::ABL1T315I 突变和另一种 ABL1 突变；15%携带非 T315I 突变；15%无 ABL1 突变。

奥雷巴替尼隔日给药。5%的患者起始剂量为 20 毫克；24%为 30 毫克；65%为 40 毫克；7%为 50 毫克。

疗效

反应率（6年累积）：

• 主要血液学反应：81%

• 完全血液学反应：72%

• 主要细胞遗传学反应（MCyR）：59%

• 完全细胞遗传学反应（CCyR）：53%

• 主要分子学反应（MMR）：52%

• 分子学反应4.0（MR4.0）：42%

生存率（6年）：

• 无转化生存率（TFS）：81%

• CML相关生存率：76%

• 总生存率：71%

影响因素（多变量分析）

与较差生存相关：

• 诊断至奥雷巴替尼治疗间隔≥29个月；

• 既往TKI治疗未达到完全血液学反应（CHR）；

• 血红蛋白<98 g/L；

• 骨髓或外周血原始细胞≥8%；

• 存在高危附加染色体异常；

• 3个月内未达MCyR。

将相关因素各赋分1分，总分≤1分定为低危、2分为中危、≥3分为高危，相应的6年TFS分别为89%、77%和59%（p=0.004），CML相关生存率为94%、67%和38% (p<0.001)，总生存率为94%、58%和36% (p<0.001)。

与较差TFS相关：

• RUNX1突变（HR = 9.4）；

• STAT5A突变（HR = 6.3）。

基因组学和细胞遗传学

88%检测到非ABL1体细胞突变，中位突变数为2个，最常见的突变包括ASXL1（n = 58）、KMT2C 和 RUNX1（各n = 9）、DNMT3A、IKZF1 和 STAT5A（各n = 5），以及 BCOR、KMT2D、RAD21、PHF6 和 SETBP1（各n=4）。以下突变存在显著共现关系：ASXL1 ^{non-G646Wfs*12}突变与SETBP1突变（n = 4；p = 0.030）；RUNX1突变与IKZF1突变（n = 3；p = 0.008）；ABCB1突变与GNAS突变（n = 2；p = 0.003）。

所有携带RUNX1或KMT2D突变的患者均未达到CCyR、MMR或MR4.0。

在多变量分析中，RUNX1突变（风险比[HR] = 9.4 [2.7, 33.2]；p < 0.001）和STAT5A突变（HR = 6.3 [1.2, 33.9]；p = 0.030）与较差的TFS显著相关，但与CML相关生存或总生存无显著关联。

安全性

≥3级血液学不良反应：

• 血小板减少：40%

• 白细胞减少：15%

• 中性粒细胞减少：12%

常见非血液学不良反应：

• 皮肤色素沉着：53%

• 高甘油三酯血症：38%

• 蛋白尿、低钙血症：各32%

心血管事件（CVE）：27%，主要为高血压（13%）、血栓（5%）等，发生率低于泊那替尼。

总结

奥雷巴替尼对既往TKI治疗失败的CML-AP患者具有良好的疗效和可接受的安全性。

存在RUNX1或STAT5A突变的患者TFS较差，应考虑更积极的治疗策略（如联合治疗或移植）。

临床应重视长期心血管毒性监测。

参考文献

Mengyao Yuan, Li Zhou, Weiming Li, Xin Du, Jianyu Weng, Linhua Yang, Yanping Ma, Bingcheng Liu, Zhenfang Liu, Qin Wen, Shasha Zhao, Yanli Zhang, Qingxian Bai, Xianqi Feng, Yanqiu Han, Chunshui Liu, Li Meng, Baohong Wang, Xuehong Ran, Xiaodong Wang, Haiguo Zhang, Yun Zeng, Qing Leng, Lu Yu, Zongru Li, Robert Peter Gale, Xiaojun Huang and Qian Jiang. Olverembatinib in accelerated-phase chronic myeloid leukemia: efficacy and safety evaluation. Haematologica. 2025 Oct 16. doi: 10.3324/haematol.2025.288249