CNN病毒会随着时间的流逝而变得更加致命吗？7月23日发表在《科学》（Science）上的一项发掘天花古病毒的研究，引发了相关思考。目前我们对人类历史上最致命的病毒——天花的进化只有浅显的了解。与新冠病毒和许多其他致病病毒一样，天花似乎起源于动物，可能是啮齿类动物，并可能在数千年前蔓延到人类中。仅在20世纪，它就造成3亿至5亿人死亡。在世界卫生组织于1967年发起全球疫苗接种运动后，其于1980年被宣布根除。最早被证实的天花病例是在17世纪立陶宛儿童木乃伊遗体中发现的。黄色阴影部分即为立陶宛，红星表示维尔纽斯市。该市是多米尼加圣灵教堂的所在地，VD21标本就是在那里发现的，推测其年代大约为1654年。17th Century Variola Virus Reveals the Recent History of Smallpox.DOI:https://doi.org/10.1016/j.cub.2016.10.06123日，一个国际研究小组将这一日期推回到1000年前。他们从北欧维京时代（现在的丹麦、瑞典、挪威、俄罗斯和英国）的人群遗体中找到了天花DNA。虽然历史记载表明，天花在3500多年前就已经存在，但还有很多不确定因素。由于这项研究，我们现在对天花病毒存在的具体认识起码回到了公元600年左右。新的证据打消了以前的理论，即天花可能是在摩尔人入侵期间通过西班牙、由返回的十字军或由诺曼人通过英国传入欧洲的。研究表明，在维京时代，天花就已经存在于欧洲，且基于2%（11/500）的阳性率，我们可以假设它的存在可能已经很普遍，或已在整个欧洲流行。维京天花样本地理位置和系统发育位置分布Diverse variola virus (smallpox) strains were widespread in northern Europe in the Viking Age.DOI: 10.1126/science.aaw8977同时，科学家们从样本中重建4个古代天花病毒基因组，并发现这些病毒的结构与现代毒株相比有显著差异。维京病毒走的是一条不同的进化之路，足以构成一个新支系，但它不是现代病毒的早期版本，不可能导致现代病毒的出现。但现代天花和维京病毒都是共同祖先的后裔，它们至少在1700年前就出现了分歧。mVARV、aVARV、CMLV和TATV序列中的基因失活突变，并推断内部节点的基因状态Diverse variola virus (smallpox) strains were widespread in northern Europe in the Viking Age.DOI: 10.1126/science.aaw8977然而维京病毒比现代天花病毒拥有更多的活性基因。比较维京时代序列的基因含量，可以看出与现代天花病毒的基因含量有很大的反差。在所有现代天花病毒序列中活跃的3个基因在1000多年前的部分或全部古代天花病毒中是不活跃的。在现代天花病毒和维京时代天花病毒中无活性的10个基因中，引起无活性的突变是不同的，预测这些基因在两个支系的祖先中都是有活性的，这表明发生了平行进化。现代天花病毒中失活的14个基因在古序列中部分或全部具有活性，其中8个基因编码已知的毒力因子或免疫调节剂。四个覆盖率较高的维京时代病毒基因组的活性基因数提供了约350年期间的快照，显示了天花病毒进化过程中基因含量的减少。这些基因组支持这样的建议，即维京天花病毒和现代天花病毒来源于一个共同的祖先，而活性基因数的减少被推测为宿主物种内长期适应的结果。基因随着时间的推移而失活Diverse variola virus (smallpox) strains were widespread in northern Europe in the Viking Age.DOI: 10.1126/science.aaw8977此前科学家们观察到，在自然界众多不同的痘病毒中，较少的基因往往意味着更致命的病毒。如果把这些事实放在一起，就可能意味着现代天花病毒可能在进化过程中一反常态，变得更加致命。而大多数病毒会随着时间的推移而变得不那么致命。因此，马德里自治大学的天花专家Antonio Alcami在同一期《科学》（Science）上写了一篇评论，提出了天花病毒在进化过程中可能会变得更加致命的假说。Was smallpox a widespread mild disease?DOI: 10.1126/science.abd1214当病毒传播到另一个动物物种时，往往会出现高毒力，正如当前新冠大流行所观察到的那样。Antonio认为，上述研究为天花病毒的起源带来了新的、具有挑战性的视角。所有现代天花病毒基因组的一个显著特征是29个基因的失活（缺失、截断或突变），这些基因涉及宿主免疫逃避和感染更广泛的宿主范围。天花病毒主要和次要菌株中所有这些基因的删除表明，它们不是人类感染所需的。免疫逃避基因的丢失可能会增加毒力，这个概念是反直觉的，但它说明了病毒造成的大部分损害是由于宿主免疫反应过度造成的。例如，痘病毒编码的细胞因子诱饵受体可以抑制细胞因子风暴，否则会引起病变。而上述研究中最令人意想不到的发现之一是维京古病毒株仍然保留了14个免疫调节基因和宿主范围基因，这些基因后来在现代天花病毒中消失了。这一发现对天花病毒的进化具有重要意义。它表明，参与早期人类传播的天花病毒表达了许多存在于低致病性痘病毒中的免疫逃避和宿主范围基因，这些基因能够感染各种动物宿主。因此，古老的天花病毒分离株可能不会引起严重的病理反应。他猜测，也许古代的天花病毒是作为一种比较常见的人畜共患病演化而来，在人类、啮齿类动物，也许还有其他宿主中造成了几个世纪的轻度感染。一旦天花病毒感染在人类中建立起来，几个世纪以来，基因逐渐发生了失活，导致产生了一种高毒性的、人类特异性的现代天花病毒，引起天花。当病毒适应新的宿主时，它们可以失去毒力，正如在澳大利亚释放控制野生欧洲兔群的肌瘤病毒（一种痘病毒）的严重性降低所说明的那样。为什么天花病毒在人类中向更高的毒力进化？这可能是因为痘病毒不能建立持久性感染，感染后恢复的个体会产生终身保护性免疫，所以痘病毒被迫不断感染新个体。观察到的基因失活模式可能赋予了天花病毒更高效的传播和复制能力，但病毒的毒性也变得极强。也许这推动了现代天花病毒支系的进化，导致了毁灭性的天花流行，而攻击性较低、传播性较低、致病性较低的古代天花病毒支系则灭绝了。天花的演变Was smallpox a widespread mild disease?DOI: 10.1126/science.abd1214也就是说，病毒进化的标准观点是病毒的毒性会变得更低，但这可能不一定是真的。而天花病毒在人类中随着时间的推移而进化，可能有一段时间是一种相对温和的疾病。从这些骸骨中提取的1400年前的遗传信息具有重要意义。虽然痘病毒与冠状病毒的关系并不密切，但在新冠大流行中，了解古代天花变异病毒的进化史仍带给我们一些启示，即我们可以利用重建的基因组来追踪病毒或其他病原体致病的步骤。