专家讲堂：路聚保：从受体药理学角度剖析新型抗精神病药的治疗优势

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抗精神病药的受体药理学特征对治疗实践的影响

药物治疗是精神分裂症治疗最主要的手段。自50多年前发现氯丙嗪开始，临床上几乎所有的抗精神病药物均通过阻滞D2受体发挥治疗精神分裂症的作用1。D2受体阻滞为主要作用机制的抗精神病药在临床治疗中体现出了良好的阳性症状控制效果。尽管目前市面上具有多种抗精神病药物可供治疗选择，但除了氯氮平之外，其他的二代抗精神病药物（SGAs）的阳性症状改善效果差异并不明显。

随着对精神分裂症治疗的深入认识，阳性症状控制逐渐成为了药物治疗的“基础目标”，在这之上会有更多的治疗需求需要去解决：如阴性症状、认知症状、情感症状等多维度症状的更有效改善，特定药物不良反应的避免和管理，以及在症状改善基础上的神经认知/社会功能恢复和生活质量改善等。

SGAs并不是一个同质的药物类别：每一种都有其独特的不良反应和特定的功效域，这就涉及到药物的受体药理学机制的不同（表1）。因此，在进行SGAs处方时，最佳临床实践要求结合不同患者群体的特征，即疾病特征和易受不良反应影响的程度，来匹配使用药物和治疗方案。而这也需要医生对药物的受体药理学特性及其带来的药物治疗特性有一定程度的了解。

表1 抗精神病药不同受体干预相关的临床效应

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新型抗精神病药的受体药理学特征与药物治疗特性

过去十余年间若干新型SGAs相继全球上市，了解这些药物的受体药理学特征及临床治疗特性可以为临床医生更有效地使用这些药物打下基础。

表2 鲁拉西酮、依匹哌唑和卡利拉嗪的受体结合特征与特定治疗症状域

1. 鲁拉西酮

鲁拉西酮目前在美国和欧洲获批用于青少年/成人精神分裂症以及青少年/成人双相障碍抑郁发作的治疗，于2019年在中国上市，用于成人精神分裂症的治疗。该药物的独特之处在于其对5-HT7受体的强效拮抗（表2），该机制结合其5-HT1A部分激动作用，可能与改善认知和改善抑郁症状的临床作用有关6。值得注意的是，鲁拉西酮在5-HT7敲除小鼠的临床前行为动物模型中没有表现出抗抑郁作用，因此，该药物抗抑郁效应似乎是由5-HT7受体介导的7。此外，鲁拉西酮显示了对5-HT2A和多巴胺D2受体的高亲和力6。鲁拉西酮与M1、H1、5-HT2C和α1的较低亲和力使其较少引起外周和中枢抗胆碱能不良反应、镇静、体重增加和低血压6。

纳入32种抗精神病药，目前最为全面的对抗精神病药进行对比的荟萃分析显示，在其纳入的药物中，鲁拉西酮是发生心电图异常风险最低的药物，是仅有的3种在治疗期间体重增加≥7%风险与安慰剂相当的药物之一，并且是相对于安慰剂显着改善患者社会功能的6种药物以及有证据证实可显着改善患者生活质量的5种药物之一。虽然与其他SGAs相比，鲁拉西酮对PANSS的总体改善疗效可能并不突出，但其明显的阳性症状治疗潜力、认知改善和抑郁症状改善的疗效特征，使鲁拉西酮适合用于具有这些方面临床相关需求的患者。

2. 依匹哌唑

依匹哌唑目前在国外获批用于精神分裂症的急性期和维持性治疗（FDA，2015；EMA，2018）以及MDD的辅助治疗（FDA，2015）。依匹哌唑对5-HT1A和D2受体部分激动的效能相似，对5-HT2A和肾上腺素能α1B/α2C受体表现出拮抗作用（表2）。依匹哌唑内在D2受体激动作用低于阿立哌唑，从而其D2部分激动作用介导的不良反应相对较低，例如静坐不能、失眠、不安和恶心。

目前已知至少有3种受体的作用可以减轻与阻断D2多巴胺受体有关的静坐不能和锥体外系不良反应（EPS），分别是5-HT2A拮抗、5-HT1A激动和α1B拮抗。对比依匹哌唑和阿立哌唑，依匹哌唑对这3种受体的结合力都要大得多。与阿立哌唑相比，依匹哌唑的另一个不同之处在于其抗组胺特性（与H1受体结合）更低，这表明其导致镇静、嗜眠和体重增加的可能性更小。

在特定症状域的疗效方面，动物模型显示，依匹哌唑对精神分裂症认知障碍的疗效优于阿立哌唑6。但是，若要支持这一观点，需要进一步取得以认知作为主要终点的临床试验结果。

3. 卡利拉嗪

卡利拉嗪目前在美国和欧洲被批准用于精神分裂症的急性和维持治疗（FDA，2015，EMA 2017）以及与双相I型障碍相关的躁狂或混合发作的治疗（FDA，2015）。其为一种多巴胺D3-偏好的D3/D2受体部分激动剂。它的受体结合谱（表2）与阿立哌唑相似，但是其D3的受体亲和力是D2的10倍。研究提示D3受体阻断剂可能具有促进认知改善和抗抑郁作用，并且对精神分裂症的阴性症状可能具有治疗作用。

在改善阴性症状方面卡利拉嗪似乎特别有效，临床研究提示其在改善阴性症状的同时可改善功能结局。总的来说，卡利拉嗪是一种可以改变临床决策的新型抗精神病药，特别是对于以阴性症状为主的精神分裂症患者。

4. 卢美哌酮

卢美哌酮是一种新型口服抗精神病药物，是一种首创的血清素、多巴胺和谷氨酸协同调节剂，2019年12月首次在美国获得批准用于治疗成人精神分裂症14。该药为强效5-HT2A受体拮抗剂（Ki=0.54nM），与该受体的亲和力为多巴胺D2受体亲和力（32nM）的60倍；这一比例显着高于目前几乎所有非典型抗精神病药，如利培酮（12倍）、奥氮平（12.4倍）、阿立哌唑（0.18倍）。根据该药的药效学特征和初步临床数据，抑郁和阴性症状以及认知症状可能是卢美哌酮的优势治疗症状域，但需要进一步的研究来验证这一假设。

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结语

随着新药的研发与上市，精神科医生有了越来越多的治疗利器。与既往的药物不同，已上市和在研发管线中的新型抗精神病药开始表现出与以往药物越来越大的受体药理学和临床作用特征差异，这也在很大程度上开始真正弥补既往药物所无法有效覆盖的治疗需求。与之相伴的，对新药物的快速了解与有效应用也成为精神科医生的“甜蜜负担”。我们期望临床医生能在自己的临床实践中为这些新的药物快速找到合适的治疗位置，使其能够造福更多的精神分裂症患者。