新冠疫苗出来时谁先接种？模型说不一定！

原创 DY 梅斯医学

导语：事情没你想的那么简单！

The scientist

有效的SARS-CoV-2疫苗是帮助世界恢复到更正常状态的最佳单一工具，可以在不实施封锁限制的情况下扑灭病毒传播。然而，即使有疫苗可用，也可能存在资源瓶颈，因此决定谁先接种疫苗是一项艰巨任务。

世界卫生组织（WHO）等机构正竞相为这种可能性做计划。WHO在6月18日列出了自己粗略的 "战略分配"。它将优先考虑近20亿人，将 "医疗系统工作人员"、65岁以上的老年人和有心血管疾病、癌症、糖尿病、肥胖或慢性呼吸道疾病等合并症新冠风险较高的年轻人归为一类。

美国疾病预防控制中心免疫实践咨询委员会（ACIP）为美国制定了一个粗略的五级计划：第一层包括1200万关键医疗保健人员，风险最高的医疗人员、国家安全和其他基本工人均涵盖在内。第二、三层将包括1.1亿人，也属从事医疗保健和其他必要工作的群体，同时还包括65岁及以上新冠重症风险较高的人。最后两个层级包括2.06亿人的 "普通人群"。

在2009年甲型H1N1流感大流行期间，ACIP制定了一份疫苗分发的五级优先清单，为当前的讨论提供了框架。首先是关键的保健和公共卫生人员、药剂师、应急人员、警察和消防人员，以及 "部署人员"。第二层包括重要的军事支持、国民警卫队、情报部门和其他国家安全人员以及太平间工作人员，以及通信、IT和公共事业部门的人员。高危成年人属于第四层，19至64岁的健康成年人属于最后一组。在该计划中，儿童是一个高度优先的对象，因为H1N1对他们的打击更大。但在新冠中，由于儿童很少出现严重的并发症，他们将是一个较低的优先级。

但这些方案的群体描述有些模糊，有很多问题没有得到解答。

日前，美国哈钦森癌症研究中心的研究人员于8月14日发表在预印本服务器medRxiv上的新研究描述了有关疫苗优化分配的一种观点，表明在不同情况下，无论是老年人还是年轻人都可能是最初接种疫苗的最佳人选。

doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.14.20175257

研究人员使用了一种数学建模工具以及优化算法，将疫苗有效性（VE）与可用剂量相结合，并构建了一个年龄分层模型，确定了在各种假设下的四种不同指标（死亡、症状性感染、最大非ICU和ICU住院人数）的最佳疫苗分配。

首先，他们认为儿童的风险低于中年人（20-65岁），65岁以上的成年人相对更易感染。其次，他们假设自然免疫和疫苗免疫持续一年以上。他们考虑在情景开始时，感染/自然免疫率为20%，并且没有任何社会距离。所有在一线的医护人员都被认为已经接种了疫苗。

他们根据目前已知的疾病严重程度和死亡率与年龄的关联，定义了五个接种群体。

儿童（0-19岁）
20-49岁的成年人
50-64岁的成年人
65-74岁的成年人
75岁以上的成年人

结合假设的VE为10%到100%，人口覆盖率从10%到100%，他们得出了一些确定的结论。

首先，在VE为50%、人口覆盖率高的情况下，大流行病可以得到明显控制。

不同VE时，疫苗的最佳分配下的症状性COVID-19感染率

在VE介于10%至50%的情况下，降低死亡率的最佳分配策略仍然是相同的，即当VE较低时，老年人应首先接种疫苗，因为他们的死亡风险很高。如果VE达到50%，35%以上的人群接种疫苗，就可以预防一半以上的死亡。

当VE达到60%或以上时，就会出现一个门槛现象，最佳分配仍然优先考虑高危人群（75岁以上的人群）。但当覆盖率增加时，疫苗分配就会转向高传播人群（20-50岁的人群和儿童）。

一旦60%的人口被感染，就会实现群体免疫。这意味着，在20%的人口已经有免疫力的前提下，如果VE为80%至100%，40%的人口必须接种疫苗。如果VE较高，年轻人应首先接种疫苗，因为他们是主要的传播途径，可以最大限度地提高人口覆盖率，以减少传播事件、症状性感染和非ICU住院的数量。这使得疫情曲线趋于平缓，死亡人数陡然下降。

疫苗最佳分配下COVID-19负担的四个关键指标。症状性感染(A)和死亡(B)的比例、最大非ICU(C)和ICU(D)住院次数与VE和疫苗接种覆盖率(可用疫苗总量占人口的百分比)的关系。虚线对应的是VE=50%，可用疫苗覆盖50%的人口

随着疫苗供应量的增加，最佳分配又切换回高危人群。

如果VE是60%，70%的人接种疫苗，就可以完全控制疫情，达到零传播。另一方面，如果VE为70%，则只需要50%的疫苗接种率。

为了将COVID-19导致的非ICU住院人数维持在病床数的10%以下，防止ICU溢出，需要接种VE为50%以上的疫苗。如果VE为60%，则在54%的最佳人群覆盖率下可以达到同样的目标。

当面临疫苗短缺时，最佳分配策略最为重要。当VE为100%，而疫苗库存仅覆盖五分之一的人口时，最优与按比例分配可以避免32%的死亡。当VE为60%，人口覆盖率为60%时，采用这种分配技术可以多预防32%的症状性感染。

随着VE的增加，按比例分配和最优分配都会随着人口覆盖率的增加而收敛。在覆盖率为60%或70%的情况下，高传播群体的优先分配可以完成所有四个目标。

优化分配策略，以最大限度地减少症状性感染（A）、高峰期非ICU住院人数（B）、高峰期ICU住院人数（C）和总死亡人数（D）。这里，我们假设VE=60%。每行代表可接种的总疫苗覆盖率（占待接种总人口的百分比），每列代表不同的疫苗接种组。颜色代表特定接种组中待接种人口的百分比

研究人员说："对于不同的目标函数，疫苗的最优分配是不同的。" 此外，优化器的目标并不是要用完所有的疫苗。例如，在VE为90%的情况下，优化器可视化了75%的疫苗接种覆盖率，这是有意义的，因为此时，将出现完全的遏制。覆盖率超过这个点，也可能不会有任何好处。

这项研究的一个局限性是，由于大流行的动态变化，预计世界不同地区已有的免疫力会有差异。为了涵盖这种情况，他们在研究开始时用10%、20%、30%和40%的人口有免疫力的情况下重复分析。他们发现了同样的模式，唯一的区别在于分配组切换的阈值。

假设10%(A)、20%(B)、30%(C)和40%(D)的人口在模拟开始时对COVID-19有天然免疫力（有不同的易感性），最大限度减少死亡的最佳分配策略

研究人员研究了最佳分配战略在病毒传播和自然感染过程的关键参数方面是如何运作的。也就是说，他们比较了如果所有年龄组对感染的易感性相同或不同的情况下会如何运作。他们发现分配策略没有显著变化。

总之，只要有较高比例的人群接受最佳疫苗接种，有效性≥50%的疫苗就足以大幅缓解正在发生的大流行。在设定将死亡人数降至最低时，对于低效疫苗，最好先将疫苗分配给高风险（老年）年龄组。相反，在疫苗有效性较高的情况下，为了实现高疫苗接种覆盖率，会首先将疫苗分配给高传播性（年轻）年龄组。虽然还有其他社会和伦理方面的考虑，但这项工作可以为疫苗的优先次序提供一个循证的理由。

研究人员总结道："我们已经确定了最佳分配策略，一旦知道更多关于疫苗特性的信息，欢迎用更复杂的模型来验证我们的分配策略"。值得注意的是，这个模型是在保守估计的基础上运行的，这意味着在现实生活中，即使较少的疫苗也可能足以扑灭这场大流行。任何优化模型中都必须包含社会和道德因素，以考虑到可能阻碍向高风险群体公平分配疫苗的经济、种族和系统性风险因素。

目前全球进入三期临床试验的新冠疫苗：

公司（单位）	疫苗种类	研究结果	所处阶段
Moderna	携带SARS-CoV-2刺突蛋白mRNA的脂质纳米颗粒疫苗	7月份发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的早期试验的初步结果表明，该疫苗是安全的，与病毒感染相比，它能引发更高水平的SARS-CoV-2抗体。后来在同一期刊上发表的一项研究报告指出，接种疫苗的猴子能快速清除病毒。	正在美国开展第三阶段临床试验
CanSino Biologics和中国军事医学科学院	携带SARS-CoV-2刺突蛋白基因的非复制型腺病毒5（Ad5）载体疫苗	7月发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志上的 2期临床试验的初步结果表明，该疫苗是安全的，可引发免疫反应，包括T细胞反应或抗体反应。腺病毒是公认的疫苗载体，CanSino 使用相同的Ad5平台生产了埃博拉疫苗（2017年在中国获批）。	即将在沙特阿拉伯开始3期临床试验。
牛津大学和阿斯利康	携带SARS-CoV-2刺突蛋白基因的黑猩猩腺病毒载体疫苗（ChAdOx1）	7月发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志上的 1/2期临床试验初步结果表明，该疫苗是安全的，可引起强烈的抗体和T细胞免疫反应。接受过单一剂量候选疫苗的六只猕猴在暴露于SARS-CoV-2后仍保持健康。	目前正在与俄罗斯、巴西、智利和沙特阿拉伯进行谈判，以启动3期试验。
科兴生物	灭活的SARS-CoV-2疫苗	8月宣布的 2期试验结果表明，该疫苗是安全的，可引发基于抗体的免疫反应。	7月批准了巴西和孟加拉国开始的3期试验。
武汉生物制品研究所和中国医药集团	灭活的SARS-CoV-2疫苗	6月中旬，国药控股宣布，接受过两次中剂量疫苗注射的1000多名参与者中，几乎所有受试者的抗SARS-CoV-2抗体检测均呈阳性。8月，JAMA发表的1/2期试验结果表明，该疫苗是安全的，并引发了中和抗体。	阿联酋正在进行 3期试验，另一项试验已获批准在秘鲁开始。
BioNTech和辉瑞	RNA候选疫苗	根据两家公司在7月1日及之后发布的预印本，该早期试验的初步结果表明该疫苗是安全的，在24位受试者中，疫苗引发的抗体水平高于病毒感染。	已在美国、德国，、巴西和其他国家/地区开始进行2/3期试验。
俄罗斯联邦卫生部Gamaleya流行病学和微生物研究所	携带SARS-CoV-2刺突蛋白的腺病毒载体疫苗	Gamaleya研究所所长亚历山大·金特斯堡于5月宣布，他和其他研究人员自己接种了疫苗。	今年8月，俄罗斯已批准了该疫苗的第三阶段试验。

来源：梅斯医学综合报道

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