医学界沸腾！ 千年古方竟能重建“心脏第二循环”？《金匮要略》苓桂术甘汤启动心脏淋巴管生成，斑马鱼活体证据刷屏！

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心梗以后出现的心室重构，是导致心力衰竭甚至心脏破裂的关键过程。全球每年有超过700万人新发心梗，其中约三成会因为心室重构失控，最终发展为慢性心衰。虽然现在的血运重建和神经-激素抑制治疗大大降低了早期死亡风险，但对于那些射血分数没有明显下降的患者，β受体阻滞剂的治疗效果依然有限。这也提醒我们，需要在心梗后的“修复阶段”，从微环境调节入手，寻找新的干预策略。

在中医传统理论里，心梗后出现的喘促、水肿，常被归结为“饮邪停心”，也就是“痰饮”“水气”范畴，病机多与脾失健运、水湿内停、络脉不畅有关。有意思的是，这种理解与现代医学观察到的“心肌间质水肿—淋巴回流受阻”现象有相通之处。苓桂术甘汤出自《金匮要略》，由茯苓、桂枝、白术、甘草四味药组成，主打“温阳化饮、健脾利水”，在缺血性心脏病治疗中已有上千年应用历史。过去的研究发现它能改善能量代谢、减轻线粒体损伤，但至于它是否对心脏淋巴微循环有调控作用，能不能通过这条通路阻止心室重构，一直没有明确答案。

天津中医药大学课题组最近在《Phytomedicine》上发表的一项研究，首次提出“促进心脏淋巴管新生”可能是苓桂术甘汤改善心梗预后的一个核心机制。他们沿着“IL-17R/MMP-9/LYVE-1”这条信号轴，从活性成分到靶点蛋白再到功能验证，做了比较系统的梳理，为中医“化饮利水”的思路提供了一个现代微循环层面的解释。

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LD化学成分的表征

中药复方药效的可重复性首先取决于化学语言的标准化。作者采用HPLC-Q-Exactive Plus高分辨质谱，在正、负两种电离模式下对LD冻干粉进行全谱扫描，共鉴定出416个化学成分，并以<5 ppm的质量偏差、MS/MS裂解规律及对照品比对确认结构。其中苷类、黄酮类、三萜类与苯丙素类占比最高，代表成分包括甘草酸、甘草苷、白术内酯Ⅲ、肉桂酸、茯苓酸、去氢茯苓酸、乙基对甲氧基肉桂酸、苍术酮、甘草酮等。研究进一步通过质谱成像技术，在灌胃后的大鼠心肌组织原位检测到去氢茯苓酸、乙基对甲氧基肉桂酸、苍术酮与甘草酮呈“点-网”状分布，证实其可穿透心肌细胞膜并滞留于间质淋巴微环境，为后续“成分-靶点-通路”解析奠定了可视化依据。

图1 LD化学成分的表征

LD减轻LAD处理大鼠的不良心肌重构 

在体实验采用SD大鼠左前降支（LAD）永久结扎模型，设假手术、模型、LD低剂量（2.97 g/kg）、LD高剂量（5.94 g/kg）及阳性对照缬沙坦组。治疗4周后，超声心动图显示模型组EF、FS分别降至38%与16%，LVIDs扩张至7.6 mm，呈典型心室重构表型；而LD高剂量组EF、FS恢复至62%与28%，LVIDs回缩至5.2 mm，疗效优于缬沙坦。组织学层面，LD显著缩小心肌梗死面积（TTC染色），降低血清CK-MB、LDH漏出，减轻心肌细胞肥大（HE染色）及间质胶原沉积（Masson染色），并使心/胫、肺/胫重量指数与干湿比恢复至接近假手术水平，证实“温阳化饮”法则可有效遏制MI后结构重构与功能衰退。

图2 LD减轻LAD处理大鼠的不良心肌重构

促进淋巴管生成是LD改善斑马鱼心肌重构的重要途径

淋巴管生成是心脏修复的“第二循环”，但缺乏可视化模型阻碍药物筛选。团队利用Fli1:eGFP;gata1:dsRed双转基因斑马鱼，在体实时标记血管内皮与血细胞，以胸导管长度为读数，发现LD在100–200 μg/mL安全浓度下呈剂量依赖性延长胸导管。进一步用维拉帕米诱导斑马鱼心衰模型，观察到心率、射血分数、心输出量下降50%，静脉淤血与心包水肿显著；LD处理可逆转上述损伤，而预先给予VEGFR3抑制剂MAZ51则完全抵消LD的保护效应，首次在脊椎动物层面证实“促进淋巴管生成”是LD改善心肌重构的必要且充分条件。

图3 促进淋巴管生成是LD改善斑马鱼心肌重构的重要途径

网络药理学预测LD治疗心肌梗死的关键节点与信号通路

为破解“多成分-多靶点-多通路”黑箱，研究整合TCMSP、SwissTargetPrediction与GeneCards数据库，获得LD靶点441个、MI靶点510个，交集85个；STRING构建PPI网络后，以度值>30筛选出IL-6、IL-1β、TNF、MMP-9等核心节点。GO与KEGG富集显示，AGE-RAGE、IL-17信号、TNF信号、流体剪切应力与动脉粥样硬化通路显著富集，其中IL-17通路同时连接MMP-9与LYVE-1，被锁定为最具干预价值的“关键信号轴”。

图4 网络药理学预测LD治疗心肌梗死的关键节点与信号通路

LD调控LAD处理大鼠MMP-9与LYVE-1水平

免疫荧光与Western blot结果显示，模型组心肌MMP-9蛋白表达升高2.7倍，血清升高3.1倍；而淋巴管内皮标志LYVE-1在心肌降低58%，在血清却升高1.9倍，提示“组织耗竭-循环代偿”的异常转移。LD高剂量使心肌MMP-9下降62%，血清下降55%，同时使心肌LYVE-1蛋白回升1.8倍，血清可溶性LYVE-1下降46%，逆转了MI导致的“此消彼长”失衡。实时定量PCR进一步发现，LD上调心肌LYVE-1 mRNA 2.2倍，下调MMP-9 mRNA 55%，表明其干预靶点位于转录与转录后双重水平。

图5 LD调控LAD处理大鼠MMP-9与LYVE-1水平

心肌梗死后MMP-9通过切割LYVE-1抑制淋巴管生成的关键因素

生信层面，GEO数据集GSE48060与GSE66360均显示MI患者外周血MMP-9与LYVE-1呈显著正相关（R=0.41/0.35，p<0.001），但LYVE-1蛋白水平与mRNA水平背离，提示存在翻译后剪切。蛋白对接发现MMP-9催化结构域与LYVE-1胞外Link模块结合能低至−18.5 kcal/mol，关键盐桥与氢键分别位于MMP-9-Asp410↔LYVE-1-Arg122、MMP-9-Glu82↔LYVE-1-Arg18。Co-IP与SPR证实两者直接结合，Kd=1.96 μM；当将LYVE-1的Arg122、Arg18双点突变后，结合力下降10倍，提示MMP-9通过“酶-底物”模式切割LYVE-1，导致淋巴管内皮完整性受损，是MI后淋巴回流障碍的新机制。

图6 心肌梗死后MMP-9通过切割LYVE-1抑制淋巴管生成的关键因素

LD通过IL-17信号通路抑制MMP-9表达以促进淋巴管生成

上游机制上，IL-17A可经TRAF6-JNK轴激活NF-κB，增强MMP-9转录与mRNA稳定性。实验发现MI大鼠心肌IL-17RA、TRAF6、JNK蛋白与mRNA均显著上调；LD治疗使其分别下降55%、48%、52%，并伴随NF-κB p65核转位减少。与此同时，LD进一步上调VEGF-C与VEGFR3表达，提示其“抑炎-促淋巴”双向调控。功能层面，IL-17重组蛋白可逆转LD对MMP-9的抑制效应，而IL-17A中和抗体可模拟LD的促淋巴管生成作用，确证IL-17→MMP-9→LYVE-1轴是LD干预的关键路径。

图7 LD通过IL-17信号通路抑制MMP-9表达以促进淋巴管生成

基于IL-17信号通路调控的LD潜在药效物质基础研究

最终，研究回到“化学成分-靶点”闭环。质谱成像显示去氢茯苓酸、乙基对甲氧基肉桂酸、苍术酮、甘草酮在心肌组织富集；分子对接表明四者均可插入IL-17RA的胞外结构域，结合能分别为−7.2、−5.8、−6.3、−6.6 kcal/mol，关键氢键与疏水口袋与已报道的IL-17A抑制剂一致。其中乙基对甲氧基肉桂酸可阻断IL-17A诱导的TRAF6招募，苍术酮抑制JNK磷酸化，甘草酮下调NF-κB报告基因活性，去氢茯苓酸在SPR实验中竞争结合IL-17RA，IC50=3.2 μM。四者联用呈协同效应，可完全复现LD对MMP-9与LYVE-1的调控谱，提示它们是LD“温阳化饮、通络生脉”的物质基础。

图8 基于IL-17信号通路调控的LD潜在药效物质基础研究

小结

该研究以“中医经典方剂-现代微循环保护”为主线，首次阐明苓桂术甘汤通过“IL-17R/MMP-9/LYVE-1”轴促进心脏淋巴管生成、阻断MI后恶性重构的新机制，并锁定去氢茯苓酸等4种可穿透心肌的关键活性成分，为后续开发“口服-靶向-缓释”新制剂提供了可量化的化学与药效指标。对于临床医生而言，这意味着在血运重建与标准西药治疗之外，早期联用苓桂术甘汤有望通过“疏通心脏下水道”改善间质微环境，或可成为减少远期心衰住院率的低成本、易推广的中西医整合方案。

参考文献：

Bai L, Li J, Du S, Lei W, Zhou F, Chen Y, Si Y, Wang Y, Li L, Li Y. Lingguizhugan decoction inhibits the cleavage of LYVE-1 by MMP-9 and promotes lymphangiogenesis to improve myocardial infarction. Phytomedicine. 2025 Jul 25;143:156863. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156863. Epub 2025 May 17. PMID: 40412056.