2022CSCO 专家说：方文峰教授：EGFR突变NSCLC免疫治疗进展

梅斯医学：本届2022年CSCO学术年会靶向专场专场您有题为“EGFR突变NSCLC免疫治疗：黎明 or 黄昏？”的报告，可以请您谈一下EGFR突变NSCLC免疫治疗的进展主要有哪些吗？

方教授：EGFR突变肺癌患者的免疫治疗进展，代表着整个肺癌领域驱动基因阳性患者的免疫治疗进展。实际上，在免疫治疗刚进入肺癌领域的时候，EGFR以及其他驱动基因阳性肺癌患者能否从免疫治疗中获益，还是个未知数。因此，早年的前瞻性研究主要在二线或者二线以后。研究结果显示，免疫治疗对纳入的EGFR阳性患者的治疗相对于调整后的化疗并没有优势，甚至疗效更差，尤其是OS。PD-1上市之后，真实世界研究的数据显示，EGFR突变或其它驱动基因阳性的患者在使用PD-1之后，有效率低，PFS短，甚至有超进展的风险。

因此，在后来的一线前瞻性研究中，EGFR和ALK驱动基因阳性的肺癌患者被排除在外。到目前为止，所有一线免疫治疗获批的适应症基本上都是把EGFR和ALK两种驱动基因排除的。也就是说，可以广泛的理解为所谓的驱动基因阴性患者的免疫治疗。驱动基因阳性患者比如EGFR突变患者，免疫治疗的获益是非常有限的。无论是指南，还是专家共识，我们都不推荐患者去使用免疫治疗。

随着对以EGFR为代表的驱动基因阳性肿瘤免疫逃逸机制的理解，我们明白了主要原因是EGFR阳性的肿瘤突变负荷较低、抗原较弱，肿瘤局部的T细胞很少；再加上EGFR可以主动上调PDL-1（组成性上调PDL-1），进而抑制T细胞活化甚至导致T细胞功能的耗竭。因此，后来在攻克EGFR突变患者免疫治疗耐药的过程中，我们做了许多尝试，如联合化疗、抗血管治疗、双免疫治疗等。目前，PD-1联合化疗能否给EGFR突变以及其它驱动基因阳性的患者带来获益，还是个未知数。但我们前瞻性的III期临床研究数据显示，在化疗的基础上联合抗血管生成和免疫治疗，相对两药方案确实给EGFR突变患者带来了PFS的显著延长。

从前瞻性研究结果可以看出，通过方案的优化：在化疗的基础上联合抗血管和免疫治疗，可以给EGFR阳性患者带来获益，提升患者的PFS，这是我们对于EGFR阳性患者免疫治疗最大的认识。我坚信，随着新的适应症的获批，EGFR阳性患者将来也有可能去接受免疫治疗。整个业界，包括我们也在牵头做Ⅲ期研究：EGFR阳性患者靶向治疗失败之后，在传统双药的基础上联合VEGF/PD-1双抗，就相当于联合抗血管后再联合PD-1。目前，Ⅲ期研究的入组已全部完成，预计会在明年四至五月份盲揭露初步的PFS的数据。我们希望这项研究能够取得好的结果，以推动整个双抗领域的适应症的获批。

以上就是最近几年整个驱动基因阳性肺癌患者免疫治疗的进展。通过多年的探索，我们终于在EGFR阳性这个靶点领域看到了免疫治疗获益的希望，也就是说患者有可能在优化的免疫方案中得到获益，这是值得认可的。

梅斯医学：EGFR突变靶向治疗的现状和未来的挑战是什么？

方教授：靶向治疗历经十几年的发展，从IPASS研究到FLAURA研究，大家非常熟知的一代、二代、三代TKI都已经成功的被推上市了。但是，基于现有的循证医学证据，我们优选三代。也就是说，确诊EGFR阳性的患者直接用三代TKI，可以获得更好的疗效，这是目前的现状。

在此基础上，整个业界未来的努力方向有两个：

一是通过方案的优化，来进一步提升疗效。三代TKI的PFS约18-20个月，那么，是否可以通过联合治疗，进一步把疗效提升？如传统的化疗联合抗血管治疗，能够进一步提升患者的PFS，从而延缓耐药；

二是克服耐药。晚期的靶向治疗，并不是根治性的治疗策略，针对单靶点单基因的治疗，最终它一定会耐药。那么，耐药之后如何处理？克服耐药是关键。克服耐药有三个重要的治疗方向：（1）精准化克服耐药的方向。在已知耐药机制的基础上，去精准克服介导耐药的靶点或机制；（2）在靶向治疗失败后，在传统化疗的基础上进一步联合免疫治疗；（3）创新药。我们走出耐药、传统化疗的治疗模式，持续地去开发新一代的药物。如双抗、ADC药物等。可喜的是，我们也确实看到了如EGFR/c-MET双抗、HER3-ADC，以及国内的TROP2-ADC等，目前都在EGFR-TKI耐药患者中体现了很好的抗肿瘤活性。

以上三个方向，都在同步推进之中。可能有一些研究或方向推进的更快一点，如化疗和免疫治疗。新药尤其是精准克服耐药方向，如EGFR-TKI/c-MET抑制剂去克服c-MET耐药也已经取得了一个比较好的研究成果。这就是目前EGFR领域靶向治疗的研究现状，有一些已取得了成功，但有些地方仍面临比较大的挑战！

梅斯医学：肺癌的诊疗已经进入精准医疗时代，而精确检测无疑是精确治疗的前提。可以请您谈一下肿瘤基因检测在临床治疗中的应用有哪些吗？

方教授：精准治疗离不开精准检测。在精准检测时代没有到来之前，对于患者治疗，就是基于患者病理类型，给患者去用一个化疗方案。其实，我们不知道这个方案对该患者是否有效。随着靶向治疗时代的到来，突变阳性的患者在使用该靶点的抑制剂之后，有效率达50%以上。也就是说，在精准医学的指导下，靶向治疗的应用下，患者在有基因报告或者驱动基因阳性的指示下，去使用有针对性的靶向药物，可以让我们对患者疗效的把握度提高到70%-80%。相反，如果我们没有做基因检测，盲目的去试某一个药物，其实是无法保证这个患者从靶向治疗中获益的。以肺癌为例，肺癌的亚型有很多，从EGFR到ALK到BRAF等其他少见靶点，已经有十几个靶点，也已经有很多靶点获批新药。在循证医学的今天，一定要做基因检测。对于晚期肿瘤，基因检测首先可以确定分子分型，然后根据具体的分子分型选择精准化的靶向治疗。此外，基因检测可以进一步揭示耐药机制，二次活检或抽取患者的外周血去再次进行检测，可以去尝试回答患者为什么耐药的问题。当我们知道耐药机制后，就可以通过联合治疗，精准化克服耐药，这是一个很重要的方向。

现如今，精准医学除了在晚期肿瘤取得巨大的成功之外，实际上已经开始推进到围手术期。例如，术后的靶向治疗也已经有适应症获批。以前，术后化疗可能就意味治疗结束了，但在如今的精准医学时代，对于围手术期的患者，如果能够测到EGFR突变，就意味着患者可以去使用EGFR的靶向治疗药物。因此，精准医学不仅是在晚期肿瘤上有很大的应用空间，将来精准医学在术后鉴别哪些患者适合术后化疗，哪些患者适合术后靶向治疗方面也有很大的价值。往前推的话，精准医学有可能会作为早筛的手段之一。也就是说在精准医学的指导下，通过抽患者的外周血去判断和预测该患者患肿瘤的可能性大小。

当然，这个方向还在临床研究阶段，希望将来能在肿瘤早期诊断方向有更大的突破，以使更多的患者从精准医学中获益。

梅斯医学：针对EGFR突变，EGFR-TKI成了标准的治疗方法，EGFR-TKI创新药有效的延长肺癌患者的生存期。可以请您谈一下是所有的非小细胞肺癌患者都适EGFR-TKI吗？

方教授：这显然不是的。精准医学一定是一个精准的靶点对应某一个精准的药物，所以它的前提条件就是一定要有这个靶点的存在。因此，在治疗之前，除了要完成患者的病理分型、临床分期的诊断，还要做分子分型诊断。病理分型和临床分期决定整体治疗策略，分子分型决定能否从靶向治疗中获益。如果患者没有EGFR突变，使用EGFR靶向药物并不能使其从中获益。因此，在靶向治疗之前，一定首先要完成精准检测以及分子分型的诊断。

梅斯医学：免疫检查点抑制剂的引入改变了晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗策略，提高了患者的生存率。可以请您分享一下免疫治疗研究的挑战和前景吗？

方教授：免疫治疗对肿瘤治疗有着十分重要的影响。实际上，免疫检测点抑制剂PD-1、PDL-1等的治疗，给肿瘤治疗领域带来了革命性的影响。这让更多患者获得了长期生存的机会，是一个巨大的成功。除了肺癌，还有很多实体瘤，基本上都已经有免疫治疗的适应症。也就是说很多的患者可以从免疫治疗中获益，这是一个大的前提。当免疫治疗已经广泛获批适应症，并且在临床广泛应用之后，它面临的挑战或整个领域存在的一些未解决的问题也就开始出现。一方面是免疫治疗单药有效率较低，平均在20%-30%。这就需要我们联合其他治疗，如传统化疗、放疗和抗血管治疗，使患者可以从这些治疗中获益。另外一方面是耐药。随着时间的推进，很多患者最终会发生耐药，如何克服免疫耐药机制，仍然是免疫治疗面临的最大的一个问题。在免疫治疗已经广泛应用的情况下，如何进一步提高免疫治疗的有效率，解析它的耐药机制，从而克服耐药，是整个免疫治疗研究中两个很重要的挑战或者研究方向。