ADA 2019：肥胖研究有多火？ADA杰出科学成就奖得主就是因为这个获奖
2019-06-11 国际糖尿病编辑部 国际糖尿病
6月10日上午，2019年ADA杰出科学成就奖授予Sadaf Farooqi博士，她是英国剑桥大学Wellcome-MRC代谢科学研究所Wellcome Trust首席研究员和代谢与医学教授。
编者按：6月10日上午，2019年ADA杰出科学成就奖授予Sadaf Farooqi博士，她是英国剑桥大学Wellcome-MRC代谢科学研究所Wellcome Trust首席研究员和代谢与医学教授。作为一名国际公认的临床科学家，她在理解导致严重肥胖及其并发症的遗传和生理机制方面做出了开创性贡献，包括在先天性瘦素缺乏的鉴定和治疗中发挥了主导作用，研究证明瘦素是人类食欲和体重的重要调节因子；证明神经回路调节血压，为肥胖和高血压之间的联系提供了解释等。由于她的工作，基因分析已成为严重肥胖者诊断评估的一部分。在题为“肥胖与体重调节的生物学”的获奖讲座中，Farooqi博士介绍了近年来肥胖相关领域遗传学研究的进展及其对疾病治疗的意义。
肥胖遗传学研究进展
遗传学研究表明，重度肥胖是因参与食欲调节的下丘脑回路遭到破坏而导致的一种神经行为障碍。研究发现，瘦素及其相关通路参与了人体的体重调节过程（图1）。进一步研究发现，瘦素可调节食物摄入及反馈，具有抵御饥饿的作用，上述作用是通过其调节下丘脑的黑皮素通路[黑皮素4受体（MC4R）]来实现的（图2）。
图1. 瘦素参与体重调节的通路
图2. 瘦素调节下丘脑黑皮素通路
MC4R突变是最常见的单基因肥胖病因，在BMI>30 kg/㎡的肥胖患者中患病率为0.5%，在重度肥胖成人中患病率为1%，在重度肥胖儿童中患病率高达3%~5%。该突变的存在可导致儿童期肥胖、早期高胰岛素血症、线性生长加快等问题。此外，研究发现，人体对于膳食脂肪及糖分的偏爱也与瘦素-黑皮素通路密切相关。具体来说，MC4R缺乏者更偏爱高脂饮食，糖分摄入量会更少。总的来说，遗传学研究揭秘了人类进食行为的生物学机制。人们的食欲一方面受先天因素的影响，另一方面则与环境诱导的行为密切相关。需强调的是，研究发现，MC4R信号通路还参与了对人体血压的调节过程，在肥胖相关血压增高中发挥了重要作用（图3）。
图3.瘦素-黑皮素通路使体重随血压变化而变化
基因测序有助于发现控制人体能量稳态的遗传网络，相关研究发现，MRAP2变异、KSR2变异均与肥胖发病密切相关。此外，研究在重度肥胖人群中发现了编码信号素3配体、受体及共受体的14种基因的罕见变异。实际上，信号素3及其受体遭到破坏时可导致体重增加。下丘脑回路可实现食欲与其他行为的整合，瘦素反应性神经元可与下丘脑中的其他神经元相互作用，遗传性疾病则为我们了解这些回路如何将食欲调节和其他行为相偶联提供重要讯息。研究显示，SIM1及OTP相关基因突变是肥胖与自闭行为相关联的重要介质；BDNF及TrkB相关基因突变是肥胖与多动症相关联的重要介质；SH2B1是肥胖与高胰岛素血症相关联的重要介质。因此，肥胖、焦虑、社会互动及攻击行为之间通过下丘脑中的神经回路相关关联，肥胖相关的一些内在基因突变可影响这些高度保守的神经回路，进而导致多动症及适应不良行为。
基于机制的各种肥胖治疗方法
遗传学研究对于药物研发具有重要的指导意义，有助于我们发现新的药物干预靶点并作进一步验证；有助于进一步深入了解作用机制，预测药物人体应用时的作用及副作用。得到了人体遗传学证据支持的药物靶点，有望实现药物研发的成功。就肥胖治疗而言，对体型较瘦者进行遗传学研究发现与体型瘦相关的基因位点，也有望为肥胖的治疗带来新视角。
对于严重肥胖，应该从遗传学角度进行分层治疗。对于黑皮素原缺乏、瘦素缺乏及MC4R缺乏的患者，以MC4R为靶标的药物可显著减重。重组瘦素、瘦素类似物及增敏剂、setmelanotide相关研究都取得了不错的结果。此外，对于携带杂合子MC4R突变的中度肥胖患者，GLP-1受体激动剂及胃旁路术也有不错的疗效。
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