Cell Stem Cell：终于抓到真凶！科学家发现帕金森病神经元死亡原因，现有药物或可治疗
2018-07-25 奇点糕 奇点网
近期发表在《细胞·干细胞》杂志上的一项新研究找到了犯案“真凶”！德国弗里德里希亚历山大大学（FAU）研究者们发现，帕金森患者大脑黑质部存在大量的辅助T细胞17（Th17），而这些细胞分泌的白介素-17（IL-17）正是导致神经元死亡的关键。在利用患者诱导多功能干细胞（iPSC）构建的体外模型中，拮抗IL-17和其受体都能够阻止神经元的死亡！
近期发表在《细胞·干细胞》杂志上的一项新研究找到了犯案“真凶”！德国弗里德里希亚历山大大学（FAU）研究者们发现，帕金森患者大脑黑质部存在大量的辅助T细胞17（Th17），而这些细胞分泌的白介素-17（IL-17）正是导致神经元死亡的关键。在利用患者诱导多功能干细胞（iPSC）构建的体外模型中，拮抗IL-17和其受体都能够阻止神经元的死亡！
更令我们兴奋的是，一种FDA已批准的IL-17单抗药物就能够起到不错的神经元保护作用，或许我们很快就能看到第一种能够挽救帕金森患者神经元的药物了！
曾经的教条认为免疫细胞不能进入神经中枢，不过近年来研究发现，在病理状态下外周的免疫细胞也可以进入大脑，并引起神经的退化。例如在神经退行性疾病中，T细胞可以穿过存在功能障碍的血脑屏障，又或者可以通过脑底的脉络丛“曲线深入”。
为了搞清楚免疫细胞在大脑里到底做了啥，FAU研究者们对死于帕金森病的患者们的脑组织进行了检查。首先，毫不意外的是，中脑黑质部神经元数量大幅度减少，这是帕金森典型的病理特征。
不过奇怪的是，研究者在黑质神经元周围找到了很多的CD3+T细胞，是未患帕金森的同龄人大脑中的3倍！
PD神经元存活较少，CD3+T细胞更多
不过呢CD3实际上是成熟T细胞的标志，CD3+T细胞下面还是有很多种类，想要找到真正凶手，还需要继续分析。
于是研究者们找到了10位症状较轻的帕金森患者（Hoehn-Yahr分级1-2），抽取他们的血样，和另外10名性别、年龄一致的健康志愿者进行对比。
检测结果发现，帕金森患者血液中分泌IL-17的Th17细胞显着增加了！不过表达其他两种关键的细胞因子，干扰素（IFN）和IL-4的两种细胞倒是没啥大变化。此外，还有一些与细胞死亡有关的T细胞亚型也增加了。
这个Th17细胞增加的特征，和自身免疫疾病也很像啊！
Th17细胞显着增加
看来这事儿可能和Th17有关！
研究者决定在细胞模型中模拟一下整个过程。他们取了一些患者和志愿者的皮肤细胞，重编程为iPSC，再诱导分化为中脑细胞，接着把这些细胞和同来源的T细胞共培养，神经元细胞与T细胞比例和脑组织样本一致。
结果呢？对照组神经元细胞活得蛮好，帕金森组神经元好多都死翘翘了！
研究者尝试把两组神经元和T细胞交换共培养，结果也没发生神经元死亡惨剧，可见这种作用是限定于帕金森神经元和帕金森T细胞之间的。
不同的比例下，PD神经元都在T细胞攻击下死掉了
研究者又取了帕金森神经元和同源T细胞共培养物的上清液，分析其中的细胞因子。不用多说，IL-17自然是表达量高高的，还有其他一些与帕金森有关的促炎因子，比如说TNF-α、IL-6、IL-1b表达量也升高了。
同时，研究者还发现了一个有意思的现象——也不知道是不是为了“迎接”变多的IL-17，共培养之后的帕金森神经元细胞中，IL-17受体的表达也增加了！研究者赶紧又确认了一下患者的脑组织样本，发现黑质神经元确实表达了更高的IL-17受体！
这下真相呼之欲出了，IL-17促进神经元表达IL-17受体，启动了细胞的死亡通路！如果真是这样，那么抑制IL-17或IL-17受体的功能，就可以保护神经元免糟死亡命运了！
IL-17上调神经元细胞的IL-17受体表达
实验结果确实不让研究者失望。添加了IL-17或IL-17受体的抗体之后，神经元果然没有受到T细胞攻击了，死亡率和空白对照组差不多。
研究者还尝试了一种市面上已有的IL-17单抗药物苏金单抗（sekukinumab），也能够很大程度上减少神经元的死亡！
苏金单抗也能够很大程度上挽救神经元
截至2015年，全球有620万帕金森患者。而近年来帕金森发病率高企，根据研究者的预测，2040年患者总数将达到1420万人。
与如此严峻的发病情况相比，帕金森病的治疗目前还比较单一，药物研发也进行得十分缓慢。如果真如研究者们的发现，帕金森病可以作为一种免疫疾病来治疗，那么我们可触及的治疗手段又多了很多。
感谢科学家的不懈努力，我们每对疾病多了解一分，就离攻克它更近一步。
原始出处：Annika Sommer9, Franz Maxreiter, Florian Krach, et al. Th17 Lymphocytes Induce Neuronal Cell Death in a Human iPSC-Based Model of Parkinson’s Disease. Cell Stem Cell. 5 July 2018
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