通过 FOXM1 介导的 FAK 磷酸化激活自噬诱导野百合碱诱导的肺动脉高压

肺动脉高压 (PAH) 是一种心肺功能障碍性疾病，与肺血管阻力和肺动脉压力的显着增加有关。所有形式的 PAH 都有一个共同的发病机制，包括持续的肺血管收缩、血管重塑和原位血栓形成。肺血管重构是 PAH 最突出的病理特征，肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 的增殖在肺血管重构中起主要作用。因此，阐明 PASMCs 增殖的分子机制并寻找合适的靶点来抑制血管重塑对于 PAH 的治疗至关重要。自噬是一种高度保守的自我降解过程，保存在真核细胞中，在细胞稳态和能量平衡中具有重要作用。据报道，自噬可以调节多种生物活动，例如细胞增殖、分化、存活和组织重塑。越来越多的证据表明，自噬失调与 PAH 有关。然而，自噬在 PAH 发病机制中的作用仍存在争议。一些研究表明自噬有助于 PAH 的发展，而另一些研究则报告说自噬可以防止 PAH。在本研究中，我们探讨了自噬在 PAH 中的作用和潜在机制。

研究目的：

已经表明，自噬的激活促进了肺动脉高压（PAH）的发展。同时，已发现叉头盒 M1 (FOXM1) 在几种类型的癌症中诱导自噬。然而，目前尚不清楚 FOXM1 是否介导 PAH 中的自噬激活，并且负责这些过程的详细机制是不确定的。

研究方法：

PAH 是通过向大鼠单次腹腔注射野百合碱 (MCT) 诱导的。进行右心室收缩压 (RVSP)、右心室肥厚指数 (RVHI)、内壁厚度百分比 (%MT)、α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 染色和 Ki67 染色以评估 PAH 的发展. 通过免疫印迹或免疫组织化学测定 FOXM1、磷酸粘着斑激酶 (p-FAK)、FAK 和 LC3B 的蛋白质水平。

研究结果：

MCT诱导的PAH大鼠FOXM1蛋白水平和FAK活性显着升高，并伴有自噬的激活。FOXM1或FAK的药理抑制作用可抑制MCT诱导的自噬激活，降低MCT诱导的PAH大鼠的RVSP、RVHI和%MT，并抑制MCT诱导的PAH大鼠的肺动脉平滑肌细胞增殖和肺血管肌化。

研究结论：

FOXM1 通过在 MCT 处理的大鼠中诱导 FAK 磷酸化和随后的自噬激活来促进 PAH 的发展。

参考文献：

Zhai C, Zhang N, Wang J, Cao M, Luan J, Liu H, Zhang Q, Zhu Y, Xue Y, Li S. Activation of Autophagy Induces Monocrotaline-Induced Pulmonary Arterial Hypertension by FOXM1-Mediated FAK Phosphorylation. Lung. 2022 Sep 15. doi: 10.1007/s00408-022-00569-4. Epub ahead of print. PMID: 36107242.