elife:饮食中的氨基酸决定癌细胞的命运

2021-04-29 K.K MedSci原创

对于具有高SFK活性的肿瘤,饮食中蛋氨酸的处理可能具有临床益处。

Myc是一个强大的致癌基因,与大多数实体肿瘤有关,但它也是强大的细胞死亡驱动器。最初,人们提出了两种模型来解释Myc基因诱导的细胞死亡。一种“冲突”模型认为,Myc的主要功能是诱导增殖,而细胞在应对异常生长信号时进行凋亡。另一种"双重 "模型认为,细胞死亡是Myc基因一个正常的、强制性的功能,它印在Myc基因信号传导本身。Myc通过对肿瘤抑制因子ARF的转录调节来驱动p53介导的细胞凋亡。除Myc外,还已知许多其他致癌基因可诱导细胞死亡。

Src是第一个被识别的肿瘤基因,在人类癌症中,Src的表达和活性常常增加,这有助于肿瘤的发生。许多针对Src肿瘤基因的家族激酶(SFKs)临床抑制剂已被开发,但将它们作为治疗药物还不够成熟。

果蝇有两个SFKs,包含Src42A和Src64B。果蝇Src基因调节拥有多种信号通路,包括Notch、MAPKs、Jak-Stat、EGF、Wnt和Hippo信号通路。Src被激活可以诱导细胞凋亡以及组织生长。在此,我们研究了Src肿瘤基因是如何在上皮细胞中进行细胞增殖和死亡的?

动力学研究中心(BDR)的研究小组发现减少食用一种特定的蛋白质可以阻止癌细胞生长。这些发现发表在4月27日的eLife上,为癌症的饮食治疗提供了可能性。由于已知果蝇和哺乳动物的致癌过程是相同的,这项新发现可以帮助解释人类癌症的演变过程。

Hiroshi Nishida et al, Methionine restriction breaks obligatory coupling of cell proliferation and death by an oncogene Src in Drosophila, eLife (2021). DOI: 10.7554/eLife.59809

肿瘤源于单细胞,当导致细胞增殖的基因被过度激活时,这些细胞就会变成癌症。细胞内单个致癌基因的激活并不足以使其成为癌细胞,这种现象被认为是一种 "故障安全 "机制,防止细胞轻易变成癌症。一个细胞要想从缝隙中溜走并成为癌症,其他几个致癌基因、抑癌基因需要在多个步骤中被激活。

Sa Kan Yoo领导的国际研究小组专注于肿瘤基因Src,他们研究了在果蝇中细胞增殖-肿瘤发生-细胞死亡的过程。基因Src独立地同时驱动细胞增殖、细胞死亡两个过程。研究小组发现基因p38参与了细胞增殖、基因JNK参与了细胞死亡。slpr基因,同时激活了基因p38和JNK。

Src激活可诱导细胞增殖和死亡,从而导致轻度的组织过度生长

"致癌基因如何同时促进细胞死亡和细胞增殖一直是有争议的,我们的发现是,致癌基因Src通过特殊的途径同时促进了细胞死亡和细胞增殖。" Sa Kan Yoo说。

治疗癌症的思路可以利用“故障安全”机制,通过抑制细胞增殖,但不抑制细胞死亡。一旦研究人员确定激活p38是导致细胞增殖的关键,他们就可以使这个概念成为研究思路,基因p38的活动可以被食物中的营养物质所控制。因此,研究人员通过喂养果蝇来评估与细胞增殖之间的关系。他们发现,减少饮食中蛋氨酸的数量可以控制p38肿瘤发生。

"我们很兴奋地发现,操纵饮食中蛋氨酸的数量可以影响细胞增殖,但不影响细胞死亡。目前,我们不知道在果蝇身上的这些发现是否可以转化为人类癌症的治疗方法,当然,一些人类癌症也会激活基因Src。我们还发现slpr基因可以介导由其他致癌物控制信号通路。" Sa Kan Yoo补充道。我们推测,对于具有高SFK活性的肿瘤,饮食中蛋氨酸的处理可能具有临床益处。

 

 

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  1. 2021-05-25 jacob9231

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  2. 2021-05-24 jacob9231

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