2021年恶性血液病患者药物性肝损伤防治共识,3分钟get要点!

2021-07-21 rayms 梅斯医学整理

在血液系统疾病尤其是恶性血液肿瘤的治疗中,药物性肝损伤(DILI)是最为常见的药源性疾病,而随着抗血液肿瘤药物的研发进展,DILI的临床管理面临新的挑战。

在血液系统疾病尤其是恶性血液肿瘤的治疗中,药物性肝损伤(DILI)是最为常见的药源性疾病,而随着抗血液肿瘤药物的研发进展,DILI的临床管理面临新的挑战。为了进一步规范血液系统疾病治疗中DILI的临床管理,根据最新循证医学证据,对《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识2016年版)》进行了修订,供医务人员参考。

一、血液病治疗药物与DILI

血液病治疗药物发生DILI的风险因素与其他药物类似,包括药物相关因素、宿主相关因素和环境相关因素。在血液病领域,药物相关因素中应尤其关注可 能导致病毒性肝炎再激活的潜在风险。目前已知 的可导致病毒性肝炎再激活的药物中,风险非常高 的药物包括抗 CD20单抗(利妥昔单抗等);风险高 的药物包括大剂量糖皮质激素、其他细胞因子抑制 剂和抗CD52单抗(阿伦单抗)等;风险中等的药物 包括细胞毒药物(联合应用)、抗肿瘤坏死因子和移植后的抗排异治疗用药等。

甲氨蝶呤是血液病治疗中的常用药物,长期应用后可出现药物相关脂肪性肝病、肝纤维化甚至肝硬化。在宿主相关因素中,目前的证据提示,患者 合并代谢综合征是甲氨蝶呤所致药物相关性脂肪 性肝病的风险因素,并与严重程度相关。

此外,血液系统疾病的治疗涉及传统化疗药物、小分子及大分子抗肿瘤靶向药物、ICI、抗感染药物、非甾体类抗炎药(NSAID)等,这些药物都是目前报道导致DILI发生频率较高的药物。尽管临床上多数药物引起的DILI以肝酶升高为主要表现,但有的血液 病治疗药物可引起特殊表型的DILI,血液病医师应有足够的认知。

二、DILI诊断和评估

(一)疑似DILI的发现

在常规监测中,用药前或基线时肝脏生化学指 标正常的个体患者,用药后ALT/AST超过3× ULN(肝细胞型损伤)或ALP1.5×ULN;用药前或 基线时肝脏生化学指标已异常的个体患者,用药后超过基线值一倍,均应怀疑DILI的可能性,可被视为个体患者的 DILI 信号。实践中一旦患者出现 DILI信号,应启动DILI的诊断和鉴别诊断流程,以明确肝损伤的病因。

(二)建立诊断必要的数据采集

详细、完整的数据采集,对疑似DILI患者肝损 伤的确认及因果关系判断,并最终建立DILI的临床 诊断至关重要。不完整的信息,可能导致误诊或漏 诊。因此,临床医师应对所有出现风险信号的疑似 DILI患者采集完整的数据,以利于准确评估。这些数据至少应包括:本次肝损伤首次发现的时间,可疑药物开始使用日期和停药日期以及剂量,患者是 否曾暴露于同样的可疑药物及暴露后肝损伤的情 况(明确是否存在再激发),除可疑药物以外的其他 合并用药情况,既往的肝损伤或慢性肝病史及转 归,用药前或基线的肝脏生化检查,肝损伤随访中 进行的系列肝脏生化检查,排除肝损伤其他原因的 相关检查如病毒血清学、自身抗体、必要的影像学 和组织学,停用可疑药物后本次肝损伤的演变及转归等。

(三)诊断和鉴别诊断

由于缺乏特异性诊断标志物,DILI的诊断目前 仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生 化学、病因学检查、影像学和组织学等的排他性策略。

因果关系评估是界定肝损伤是否由药物引起, 建立DILI诊断的关键。尽管已报道有多种方法用 于包括DILI在内的不良反应因果关系评估,但非肝 脏特异性的评估方法对DILI的诊断价值有限 ,推 Roussel Uclaf Roussel- Uclaf Causality Assessment Method RUCAM)作为临床实践中建立DILI诊断的因果 关系评估方法,尽管尚有一定缺陷,但RUCAM量表 可对疑似DILI患者提供系统性、框架性的评估指导 意见。RUCAM 量表包含 7 个部分的计分:①用药 至发病的时间;②肝损伤病程;③风险因素;④伴随 用药;⑤除外其他肝损伤原因;⑥药物既往肝损伤 信息;⑦再用药反应。具体计分标准参见电子版 附件。

建立DILI的最终诊断很大程度上依赖于:①药物暴露或停药与肝脏生化学的改变有明确的时效 关系;②排除肝损伤的其他病因;③肝损伤的临床 和或病理表现(型)与可疑药物报道的肝毒性一致; ④与可疑药物的DILI发生率相关。实践中,对于诊 断和鉴别诊断疑难的患者,尤其是特殊表型的DILI 患者,应及时转诊至消化科或肝病科协助诊断。

对血液系统疾病患者DILI的鉴别诊断中,临床医师应意识到一些疾病尤其是恶性血液肿瘤因肝 脏浸润而造成肝损伤的可能性,如白血病、淋巴瘤等。ALL和晚期恶性淋巴瘤肝浸润近年引起重视, 临床表现多样化,包括肝脏肿大、肝脏占位病变及 肝功能异常伴或不伴肝脏肿大。白血病患者白血 病细胞肝内浸润发生率高达86.5%,急性白血病患者大多数存在肝内浸润,白血病细胞肝内浸润是肝 功能受损的重要原因。国外早期研究显示,新诊断的淋巴瘤患者中肝活检显示 40%的患者肝脏有损 伤。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更易导致肝 脏损伤。原发性肝脏非霍奇金淋巴瘤表现各异,从 无症状患者偶然发现的肝功能异常到表现出肝病 脑昏迷和致死性的暴发性肝功能衰竭均有发生。 淋巴瘤肝损伤大多属继发性,且为疾病晚期。肝损 伤是淋巴瘤预后不良的指标。

(四)严重程度评估

对疑似患者一旦建立DILI诊断,应对其肝损伤 的严重程度进行评估对于伴有黄疸和或凝血功能障碍的严重肝损伤患者、经停用可疑药物和常规肝损伤 治疗药物治疗后疗效不佳者、特殊表型DILI者,应及时转诊至消化科或肝病科协助治疗。

三、监测和预防

(一)监测

标准的肝脏生化检查是评估、监测肝损伤的主要方法。因此,临床实践中,药物治疗前应对所有 患者进行标准的肝脏生化检查,以评估基线是否存 在肝损伤。药物治疗中和治疗后,应定期监测肝脏 生化,监测的频率视药物引起肝损伤的可能风险、 严重程度和患者的具体情况而定。主动的监测有利于预防严重肝损伤的发生。

值得注意的是,在血液病治疗中,如果是需要 使用目前已知的可导致病毒性肝炎再激活的风险 药物,除了标准的肝脏生化检查,必须对所有患者在治疗前进行病毒性肝炎标志物的检查。根据病毒性肝炎标志物的检查结果和药物可能导致病毒 性肝炎再激活的不同风险,做出是否进行预防性抗 病毒治疗的决策。对于病毒性肝炎标志物阳性的患者,无论是否接受预防性抗病毒治疗,治疗中和治疗后应定期监测病毒性肝炎标志物。

(二)预防

实践中,尽可能预防DILI的发生,尤其是严重 DILI的发生是非常重要的。除了定期监测,早期发 DILI信号并采取合适的措施,下列措施有助于最 大程度预防DILI的发生:①尽可能避免有肝毒性的 药物联合应用;②详细询问病史,对有肝脏基础疾 病或其他潜在高风险人群慎重选用有潜在肝毒性 药物,并注意药物剂量;③科学宣教,提高患者对定 DILI监测的依从性,并避免患者不恰当或自行服 用其他有潜在肝毒性、有潜在药物相互作用可能增加毒性的任何药物、草药和保健品。

四、治疗

DILI 的基本治疗原则:①及时停用可疑肝 损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物;② 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致 肝损伤加重的风险;③根据DILI的临床类型选用适 当的保肝治疗;④急性/亚急性性肝衰竭(ALF/ SALF)等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

原始出处

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟、中国临床肿瘤学会抗白血病联盟、中华医学会血液学 分会、中国医师协会血液科医师分会. 恶性血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗中国专家共识(2021年版).中华血液学杂志20213月第42卷第3 Chin J HematolMarch 2021Vol. 42No. 3

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