读书报告 | 帕博利珠单抗联合立体定向放疗诱导免疫冷型非小细胞肺癌全身抗肿瘤免疫反应

在免疫“冷”型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗版图中，PD-1 单药疗效黯淡，远隔效应更是“可遇不可求”。Huang 等发表于 Nature Cancer 的 PEMBRO-RT Ⅱ 期随机试验（N=72）首次系统回答：对仅占转移人群约 60% 的“冷瘤”亚组，能否用局部立体定向放疗（SBRT）把免疫微环境“点燃”，进而克服原发性耐药？

作者对 35 例患者给予“3×8 Gy 单灶放疗 + 帕博利珠单抗”对比 37 例帕博利珠单抗单药治疗，并同步活检远隔病灶、血液多组学追踪。结果令人振奋：TMB 低、PD-L1 阴性或 Wnt 突变患者的中位 PFS 由 1.8 个月跃升至 5.2 个月（HR 0.38），远隔病灶直径平均缩小 15 mm；RNA-seq 显示 IFN-γ/NK 细胞通路全面上调，CIBERSORT证实 CD8+ T 与NK 细胞显著浸润。更关键的是，MANAFEST 功能实验在 3 名长 PR 患者外周血中抓到 DAXX、BDH1、RHNO1 共享新抗原特异性 TCR 克隆，扩增峰值 27–64 倍，与影像缓解同步，为“放疗诱导远隔效应”提供首个功能性证据。

该研究不仅确立了“冷瘤优先放疗+免疫”的治疗新次序，也将 Wnt 突变推向“放射免疫联合”首选生物标志物的地位，同时为寡转移/免疫耐药人群开辟去化疗、去高昂双免的精准降级策略（Nat Cancer. 2025 Oct;6(10):1676-1692.doi: 10.1038/s43018-025-01018-w）。