Nature:CD4/6抑制剂通过增加PD-L1表达提高免疫检查点抑制剂的治疗效果

2018-01-08 zhangfan MedSci原创

研究揭示了PD-L1蛋白调节的关键因素,CDK4/6抑制剂联合PD-1免疫治疗将有望提高肿瘤的治疗效果

针对免疫检查点的治疗方法已被批准用于多种恶性肿瘤,但临床实践过程中许多患者对PD-1-PD-L1治疗无响应。先前研究发现,肿瘤细胞PD-1-PD-L1通路的治疗效应与PD-L1的表达程度相关,调控PD-L1表达的信号通路的机制研究对于深入了解该治疗靶点具有重要意义。

近日来自哈佛医学院的研究人员发现PD-L1蛋白丰度受到细胞周期蛋白D-CDK4激酶以及Cullin 3-SPOP E3连接酶的调节,调节过程属于经典的蛋白酶体介导降解途径。体内研究发现,CDK4以及CDK6抑制剂,通过阻碍细胞周期蛋白D-CDK4介导speckle型 POZ(SPOP)蛋白磷酸化,促进FZR1降解SPOP,增加PD-L1的表达。SPOP功能突变可抑制PD-L1的泛素标记,增加PD-L1表达并在小鼠和人原发性前列腺癌模型中减少肿瘤淋巴细胞浸润。CDK4/6抑制剂联合PD-1免疫治疗可显著缩小肿瘤体积,提高肿瘤小鼠生存期。

研究揭示了PD-L1蛋白调节的关键因素,CDK4/6抑制剂联合PD-1免疫治疗将有望提高肿瘤的治疗效果。

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