Chin Med：石斛碱护肝机制新突破，激活Nrf2/PPARγ/SOD2通路，抑制细胞“坏死性凋亡”

在传统中药宝库中，金钗石斛（Dendrobium nobile Lindl.）历来被视为滋阴清热、益胃生津的良药。而近年来，其核心活性成分——石斛碱，逐渐成为现代药理学研究的热点。一项于2025年发表于《Chinese Medicine》的研究，首次系统揭示了石斛碱通过激活Nrf2/PPARγ/SOD2信号轴，抑制肝细胞“坏死性凋亡”，从而显著缓解四氯化碳诱导的急性肝损伤。这一发现不仅阐明了石斛碱的深层作用机制，也为急性肝损伤的临床治疗提供了新的靶点与思路。

急性肝损伤与坏死性凋亡：一个亟待破解的难题

急性肝损伤起病急、进展快，是临床上常见的危重病症。其发生机制复杂，涉及氧化应激、炎症反应与细胞死亡等多种病理过程。近年来，一种被称为“坏死性凋亡”的程序性坏死形式，被证实与肝损伤密切相关。

该过程由RIPK1、RIPK3和MLKL等蛋白介导，其中MLKL的磷酸化激活是执行细胞坏死性凋亡的关键步骤。研究表明，在乙肝相关肝衰竭患者中，肝组织内RIPK3与MLKL的表达显著升高。而在动物模型中，敲除MLKL基因可有效缓解肝纤维化与肝损伤症状。然而，MLKL的激活机制及其在肝损伤中的调控网络，仍有待进一步阐明。

石斛碱的护肝效果：从表型到机制的初步验证

研究团队首先建立了CCl₄诱导的小鼠急性肝损伤模型，并给予石斛碱干预。结果显示：

1）血清指标改善：石斛碱显著降低了ALT与AST水平，提示肝细胞损伤得到控制；

2）组织病理学修复：肝组织切片显示，石斛碱处理组肝细胞肿胀与坏死明显减轻；

3）坏死性凋亡受抑：Western blot结果显示，石斛碱显著抑制了MLKL的磷酸化，阻断了坏死性凋亡通路。

为进一步验证MLKL在肝损伤中的核心地位，研究人员使用MLKL基因敲除小鼠进行实验。结果显示，即使在不使用石斛碱的情况下，MLKL⁻⁄⁻小鼠在CCl₄攻击后肝损伤程度显著轻于野生型小鼠。这一结果进一步确认：抑制MLKL活化是缓解肝损伤的有效策略。

信号通路揭秘：Nrf2/PPARγ/SOD2轴的“三重防护”

石斛碱如何调控MLKL？研究人员将目光投向了与氧化应激密切相关的Nrf2/PPARγ/SOD2信号轴。

Nrf2作为抗氧化反应的核心转录因子，在正常情况下被Keap1蛋白束缚在胞质中。一旦被激活，即可入核启动下游抗氧化基因的表达；

PPARγ不仅是脂代谢调节因子，也被证实具有抗氧化与抗炎功能；

SOD2则是线粒体中关键的抗氧化酶，能清除超氧自由基，保护线粒体功能。

实验发现，石斛碱可显著提升肝组织中Nrf2、PPARγ与SOD2的蛋白与mRNA水平。在细胞模型中，石斛碱同样逆转了CCl₄引起的三者表达下降，并抑制了p-MLKL的上升。

机制链条完整拼图：从Keap1到MLKL的精准调控

为进一步厘清三者之间的关系，研究团队进行了一系列精细实验：

1）PPARγ直接调控SOD2

通过JASPAR数据库预测，发现SOD2启动子区域存在PPARγ反应元件；

ChIP与双荧光素酶报告基因实验证实，PPARγ可直接结合SOD2启动子并促进其转录。

2）Nrf2调控PPARγ，而非直接调控SOD2

在Nrf2过表达的细胞中，PPARγ与SOD2的表达不再因CCl₄而下降；

ChIP实验显示，Nrf2可与PPARγ启动子结合，但不直接结合SOD2启动子。

3）石斛碱直接结合Keap1，激活Nrf2

分子对接显示，石斛碱与Keap1的Kelch结构域具有高亲和力；

CETSA与DARTS实验进一步证实，石斛碱可稳定Keap1结构，促进Nrf2释放与核转位。

通路验证：干预与反向实验夯实结论

研究还通过药理学与遗传学手段进行了反向验证：

使用PPARγ抑制剂GW9662或Nrf2抑制剂ML385，可显著削弱石斛碱的护肝效果，并导致mtROS升高与p-MLKL上升；

在Nrf2⁻⁄⁻小鼠中，石斛碱无法缓解CCl₄引起的肝损伤，PPARγ与SOD2表达持续低迷；

而过表达Nrf2则可在无石斛碱情况下，部分模拟其保护作用。

总结与展望：石斛碱的临床转化前景

本研究首次系统揭示了石斛碱通过Keap1–Nrf2–PPARγ–SOD2–mtROS–MLKL这一连贯信号轴，抑制肝细胞坏死性凋亡，缓解急性肝损伤。这不仅完善了石斛碱的现代药理学机制，也为开发基于“坏死性凋亡调控”的肝病治疗策略提供了新方向。

尽管目前研究仍局限于急性肝损伤模型，且未涉及肝星状细胞、Kupffer细胞等其他肝内细胞类型，但石斛碱作为一种来源天然、安全性高的候选药物，在脂肪肝、肝纤维化等慢性肝病中同样具备广阔的研究价值。

未来，我们期待更多临床前与临床研究进一步验证其在复杂肝病中的疗效，让这味千年古药在现代医学中焕发新的生机。

原始出处

Yang, Y., Fu, X., Tan, L. et al. Dendrobine alleviates CCl4-induced acute liver injury by inhibiting necroptosis through activation of the Nrf2/PPARγ/SOD2 signaling pathways. Chin Med 20, 182 (2025). https://doi.org/10.1186/s13020-025-01241-8

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