《国际儿科学杂志》：甲羟戊酸尿症的诊治进展

甲羟戊酸尿症（Mevalonic Aciduria, MA）由甲羟戊酸激酶（MVK）基因突变引起，导致MVK酶活性降低，使得甲羟戊酸在体内蓄积，并减少胆固醇及类异戊二烯等下游产物的合成。

这不仅触发了以IL-1β升高为特征的级联炎症反应，还因非甾醇类异戊二烯（如法尼基焦磷酸、栊牛儿基焦磷酸）缺乏，影响蛋白质异戊二烯化修饰，进而干扰小GTP酶（如Ras、Rho）的细胞膜定位与信号传导，最终导致多系统损害。

在基因型方面，MVK基因位于12号染色体长臂（12q24），包含10个编码外显子。最常见的突变是c.1000G>A（p.Ala334Thr），其次为c.709A>T（p.Thr237Ser）。这些突变多发生在ATP结合位点附近的高度保守区域。值得注意的是，相同基因型可呈现截然不同的临床表型，提示疾病严重程度与残留酶活性密切相关，而非单纯由甲羟戊酸累积量决定。

临床表现具有高度异质性，可在全生命周期发病，最早见于新生儿期。典型症状包括婴儿早期起病的反复周期性发热，伴随腹痛、呕吐、腹泻、皮疹、关节痛、肝脾及淋巴结肿大。随着年龄增长，发热频率通常降低。神经系统受累是核心特征，表现为精神运动发育迟缓、进行性小脑共济失调、肌张力减退、癫痫及智力障碍。部分患者有特殊面容（如长头畸形、下斜睑裂、低位后旋耳、蓝巩膜）和血液系统异常（贫血、血小板减少），易被误诊为感染或血液病。极少数病例甚至以非综合征型视网膜色素变性为唯一表现，扩展了其表型谱。

神经影像学检查对评估病情至关重要。几乎所有出现共济失调的患者均可见小脑萎缩，幕上结构异常则与智力障碍和生长迟缓相关。部分患者可出现非特异性白质病变或多小脑回，但其与MA的因果关系尚不明确。连续影像学监测有助于评估治疗效果，如接受IL-1受体拮抗剂或肝/造血干细胞移植的患者，其临床症状和MRI异常可显著改善。

目前，MA尚无特效疗法。临床上常采用辅酶Q10、维生素C和E联合治疗以暂时稳定病情，并可能对神经发育产生积极影响。他汀类药物、糖皮质激素、IL-1通路抑制剂及造血干细胞移植等方法的疗效仍需进一步验证。文章最后强调，由于该病临床表现复杂且缺乏特异性，极易漏诊误诊。深入理解其基因型-表型关联、病理生理机制及寻找可靠的疾病活动标志物（如尿甲羟戊酸排泄量），对于实现早期诊断、精准干预和改善预后具有重要意义。

参考文献：

薛珊珊，张文策，郝丽红. 甲羟戊酸尿症的诊治进展. 国际儿科学杂志，2025，52(09):603-607.