Cancer Res：南京医科大学江宏兵团队发现口腔鳞状细胞癌血管生成和转移的调控新机制

越来越多的证据表明环状RNA ( circRNAs )参与癌症转移。进一步阐明circRNA在口腔鳞状细胞癌( OSCC )中的作用，可以为驱动转移的机制和潜在的治疗靶点提供重要见解。

2023年2月22日，南京医科大学江宏兵团队在Cancer Research 上在线发表题为“circFNDC3B accelerates vasculature formation and metastasis in oral squamous cell carcinoma”的研究论文，该研究鉴定一个circRNA--circFNDC3B，该circRNA在OSCC中显着上调，并与淋巴结( LN )转移呈正相关。体外和体内功能实验表明，circ FNDC3B加速OSCC细胞的迁移和侵袭以及人脐静脉内皮细胞( HUVEC )和人淋巴内皮细胞( HLEC )的成管能力。

机制上，circ FNDC3B通过E3连接酶MDM2调节RNA结合蛋白FUS的泛素化和HIF1A的去泛素化，促进VEGFA转录，从而增强血管生成。同时，circFNDC3B通过结合miR - 181c - 5p上调SERPINE1和PROX1，促进OSCC细胞发生上皮间质转化( EMT )或部分上皮间质转化( p-EMT )，促进淋巴管生成，促进淋巴结转移。总之，这些发现揭示了circ FNDC3B在调节癌细胞转移特性和血管形成中的机制作用，提示circ FNDC3B可能是减少OSCC转移的潜在靶点。

口腔癌，主要是OSCC，是第八大最常见的癌症类型，仅在2020年全世界就有17万人死亡，超过37万例新增病例。尽管近年来OSCC的诊断和治疗取得了显着进展，但由于肿瘤高转移率，患者的5年生存率仍低于50 %，而颈部淋巴结转移被认为是OSCC最重要的预后决定因素。然而，导致OSCC通过淋巴管扩散的机制在很大程度上仍然是未知的。因此，迫切需要研究确定潜在生物标志物和治疗靶点对改善受影响患者生存的潜在机制。

LN转移是OSCC的主要转移模式，该过程涉及EMT和EMT的中间状态( p-EMT )，与迁移、侵袭和调节转移肿瘤微环境( TME )如血管生成和淋巴管生成有关。值得注意的是，淋巴管生成是转移进展的关键决定因素和患者预后的有希望的预测因子。同源异型盒1 ( PROX1 )和性别决定区Y框18 ( SOX18 )转录因子通过控制内皮分支和铺展的起始来调节淋巴管生成过程。高转移的肿瘤细胞还可以形成类似淋巴管的结构，与固有的淋巴结构融合，从而促进转移扩散。此外，淋巴管密度可以预测OSCC患者的无转移生存期。近年来，越来越多的证据表明环状RNA ( circRNAs )通过其转录和转录后调控活性在淋巴管生成、转移和相关致癌过程中发挥作用，但circRNAs在OSCC中的生理功能尚未完全确立。

文章模式图（图源自Cancer Research ）

circRNAs是具有共价闭合环结构的非编码RNA。目前的生物信息学技术已表征了数以千计的不同circRNA的组织特异性表达谱。虽然产生circRNAs所必需的前体RNA的反向剪接效率低于线性剪接，使得circRNAs的转录水平相对于亲本基因降低，但由于其固有的抗外切酶特性，circRNAs在细胞内极其稳定并持续存在。从机制上讲，circRNAs可以捕获互补的微小RNA ( microRNA，miRNA )，从而改变基因的表达。

circRNA还可以与RNA结合蛋白( RBPs )相互作用，改变靶基因的转录和稳定性或帮助酶的共定位。例如，circFoxo3促进乳腺癌中MDM2介导的p53泛素化和降解。在某些情况下，circRNAs衍生的多肽也可以调节某些疾病。因此，探索OSCC中特异性的circRNAs功能可能为OSCC患者提供更好的诊断和治疗。

纤维连接蛋白Ⅲ型结构域3B ( FNDC3B )基因编码的蛋白主要存在于内质网( ER )膜上，与细胞迁移和粘附有关。在宫颈癌、鼻咽癌和口腔癌中均可观察到FNDC3B失调。该研究发现一个来自FNDC3B (外显子2 ~ 3 ； hsa _ circ _ 0001361 ， circ FNDC3B)的circRNA在OSCC中显着上调，并与淋巴结转移有关。

机制上，circ FNDC3B促进泛素介导的FUS降解，进而调控HIF1A和VEGFA的表达，增强TME中血管生成。此外，circFNDC3B通过结合miR - 181c - 5p促进淋巴管内皮细胞命运调控因子PROX1和部分EMT标志物Serpine1的上调，从而促进TME中的转移瘤活性和淋巴管生成。综上所述，该研究证明了circFNDC3B在OSCC中作为癌基因的多效性功能，拓宽了circRNAs促进癌症转移的知识，并提出了circFNDC3B可以作为OSCC诊断和治疗的潜在靶点的新见解。

原始出处：

Xiang Li， Chenxing Wang， Hang Zhang， et al. circFNDC3B accelerates vasculature formation and metastasis in oral squamous cell carcinoma. Cancer Res CAN-22-2585.