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Circulation:CXCR4阻滞通过增强Treg细胞活化促进梗死心肌修复

2019-4-15 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0

急性心肌梗死(MI)引发炎症反应,可驱动组织修复,诱发心室重构。MI后的炎症细胞转运由C-X-C模体趋化因子配体12 (CXCL12)及其受体C-X-C模体趋化因子4 (CXCR4)调控。CXCR4拮抗剂可激活炎症细胞,促进梗死修复,但其作用机制尚不明确。

研究人员在MI再灌注的小鼠模型上研究CXCR4拮抗剂POL5551的治疗潜能和作用机制。研究人员通过淋巴细胞缺陷型Rag1敲除小鼠、DEREG小鼠(在Treg细胞限制性Foxp3转录因子启动子/增强子的调控下,可表达白喉毒素受体-绿色荧光蛋白融合蛋白)和树突细胞耗竭型CD11c-Cre iDTR小鼠进行细胞耗竭和适应性移植。通过连续对比增强MRI研究猪心肌梗死再灌注模型的电位变化。

给野生型小鼠腹腔注射POL5551(8 mg/kg·2天,连续注射4次)可促进梗死边缘区的血管生成、缩小疤痕面积,并可抑制心室重构和心室收缩功能障碍。脾脏切除的野生型小鼠、Rag1敲除小鼠和Treg细胞缺失的DEREG小鼠均无上述治疗效果。给脾脏切除的野生型小鼠移植POL5551治疗过的梗死性DEREG小鼠脾脏的Treg细胞,脾切除的野生型小鼠可获得上述治疗效果。

树突细胞对POL5551发挥治疗作用必不可少。POL5551可动员Treg细胞进入外周血,进而增加Treg细胞在梗死区域的累积。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞表型出相似的动力学活性,但其心脏招募未受影响。此外,POL5551可通过Treg细胞下调梗死区域单核细胞和巨噬细胞的炎性基因表达。临床阶段静滴POL5551类似物POL6326(3 mg/kg·2天,第4天开始用药,连续4次)可减少猪的心脏梗死面积,提高左心室射血分数。

综上所述,本研究表明CXCR4阻滞有望成为MI的治疗方案。树突细胞激活的脾脏Treg细胞是CXCR4拮抗剂修复梗死心肌必不可少的参与者,提示或可通过增强Treg细胞在体内的功能来促进心肌梗死修复。

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