Lancet oncol：Larotrectinib用于携带TRK融合基因的肿瘤患儿，疗效明显且耐受性好
2018-03-30 MedSci MedSci原创
在儿科和成人恶性肿瘤中常可发现包含NTRK1、NTRK2或NTRK3（TRK融合）的融合基因。Larotrectinib，TRK激酶的一种高选择性小分子抑制剂，在携带TRK融合的预临床模型和成人肿瘤中均表现出活性。现有研究对larotrectinib用于儿科患者的安全性进行评估，研究结果于近日发表于Lancet子刊上。研究人员美国的8个地点进行一多中心的、开放标签的临床1/2期试验，招募出生1个月
在儿科和成人恶性肿瘤中常可发现包含NTRK1、NTRK2或NTRK3（TRK融合）的融合基因。Larotrectinib，TRK激酶的一种高选择性小分子抑制剂，在携带TRK融合的预临床模型和成人肿瘤中均表现出活性。现有研究对larotrectinib用于儿科患者的安全性进行评估，研究结果于近日发表于Lancet子刊上。
研究人员美国的8个地点进行一多中心的、开放标签的临床1/2期试验，招募出生1个月到21岁的局部晚期或转移性固体肿瘤或复发、进展或对已有治疗无反应的CNS肿瘤患者（婴儿、儿童或青少年），且不考虑TRK融合状态；并要求Karnofsky（≥16岁）或Lansky（＜16岁）表现状态评分50分及以上、器官功能合适、已从既往抗肿瘤治疗的急性毒性作用中完全恢复。2016年9月12日修改协议后，需行手术切除的局部晚期的婴幼儿纤维肉瘤患儿以符合纳入标准。患者被分至3个剂量队列，larotrectinib（胶囊或液体制剂） 2次/日 持续28天，并根据年龄和体重适度增加剂量。1期剂量递增组的主要结点是larotrectinib的安全性，包括剂量限制性毒性。
2015年12月21日-2017年4月13日，共招募了24位患者（17位携带TRK融合、7位未携带），中位年龄4.5岁（IQR1.3-13.3），分至3个剂量队列：队列1和2的剂量，是以SimCyp模型预测的年龄和体重为基础，分别达到相当于成人剂量100mg·2次/日（队列1）和150mg·2次/日（队列2）；队列3予以100mg/m2·2次/日（最大剂量100g/次）。携带TRK融合阳性基因的癌症患者，8位（47%）是婴儿纤维肉瘤、7位（41%）患其他软组织肉瘤、2位（12%）是乳头状甲状腺癌。副反应主要是1/2级（24位患者中有21位[88%]）；最常见的治疗相关的副反应是转氨酶升高（10位[42%]）、白细胞减少（5位[21%]）、中性粒细胞计数减少（5位[21%]）和呕吐（5位[21%]）。3级转氨酶升高是唯一的剂量限制性毒性，发生于1位不携带TRK融合并处于疾病进展期的患者。无4/5级治疗相关反应。另有2例治疗相关的重度副反应：3级恶心和3级呕吐，发生在larotrectinib治疗结束、蒽环类药物维持的随访的28天内。未达到最大耐受剂量，因此推荐2期研究剂量为100mg/m2。15位携带TRK融合基因的患者中有14位（93%）获得客观缓解；其余患者病程进展。7位不携带TRK融合的患者无一获得客观缓解。
TRK抑制剂larotrectinib用于儿科患者耐受性良好，在所有TRK融合基因阳性肿瘤中表现出良好的抗肿瘤活性。推荐2期研究用药量为100mg/m2，且不考虑年龄。
原始出处：
Theodore W Laetsh，et al.Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions： phase 1 results from a multicentre， open-label， phase 1/2 study.The Lancet Oncology. March 29， 2018.https：//doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30119-0
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