JAMA Oncology：CD8+肿瘤浸润淋巴细胞水平与高级别浆液性卵巢癌患者预后相关
2017-10-21 陶白 肿瘤资讯
卵巢上皮癌是最致命的妇科肿瘤，因此此类患者预后更为人关注。研究显示，其预后与CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞相关，然而在预测预后中究竟能起到何种程度？尚未得知。10月12日，梅奥诊所卫生科学研究部的Ellen L. Goode博士在《JAMA Oncology》上在线发表了研究，得出结论：CD8+肿瘤浸润淋巴细胞越多，高级别浆液性卵巢癌患者生存时间越长。
卵巢上皮癌是最致命的妇科肿瘤，因此此类患者预后更为人关注。研究显示，其预后与CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞相关，然而在预测预后中究竟能起到何种程度？尚未得知。10月12日，梅奥诊所卫生科学研究部的Ellen L. Goode博士在《JAMA Oncology》上在线发表了研究，得出结论：CD8+肿瘤浸润淋巴细胞越多，高级别浆液性卵巢癌患者生存时间越长。
背景和目的
卵巢上皮癌（OC）是最致命的妇科癌症，美国的年死亡率约14000例。虽然常会实现初始缓解，但多数患者会复发并死亡。已经证实，免疫检查点抑制剂在一小部分OC患者中具有临床活性。理解对OC的内源性免疫应答，包括CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的水平及其对预后的影响，具有生物学和临床意义。
早期研究证实，OC预后与原发性肿瘤细胞减灭术时的TIL相关。CD8+T细胞被结合到人类白细胞抗原I类分子上的降解蛋白肽所激活，这能促成CD8+T细胞杀死肿瘤细胞，并分泌促炎症细胞因子。尽管OC上皮细胞存在CD8+TIL与较好的预后相关，但是多数既往分析使用了简单的CD8+TIL的二分法分类。此外，既往研究评估组织学特异性生存期的力度不够。因此，研究者在超过5000例前瞻性随访的OC患者中，进行了一项大样本的上皮内CD8+TIL评估。研究目的为澄清HGSOC患者中，CD8+TIL与总生存期之间的相关性，评估其函数形式，探讨其他组织学患者中，CD8+TIL水平与总生存期之间的相关性。
方法
设计、设置和参与者：
这是一项对卵巢肿瘤组织分析联盟进行的多中心观察性前瞻性生存队列研究。超过5500例患者，包括3196例高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），前瞻性随访了24650人年。研究对5个主要的OC侵袭性组织学类型进行了研究：高级别浆液性卵巢癌（HGSOC；最常见也最致命）、子宫内膜样卵巢癌（ENOC）、透明细胞卵巢癌（CCOC）、黏液性卵巢癌（MOC）和低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）。
暴露：
免疫组化分析后，在肿瘤细胞的上皮成分中识别CD8+TIL。基于每高倍视野的CD8+TIL数量的评估值对患者进行分组：阴性（无）、低（1~2）、中（3~19）、高（≥20）。以定量不分类的形式，评估了患者亚组的CD8+TIL，使用惩罚B样条评估与生存相关的函数形式。
主要结局和测量：
总生存时间。
结果
不同组织学的CD8+TIL与总生存期的相关性：最终样本包括5577例女性，确诊时的平均年龄为58.4岁（中位，58.2岁）。HGSOC中的CD8+TIL与更长的总生存期显着相关；无CD8+TIL患者的中位生存期为2.8年，低、中、高CD8+TIL水平的患者分别为3.0年、3.8年和5.1年（P=4.2×10？16）。在极值时，较高水平的CD8+TIL患者（每高倍视野≥20）的死亡风险比无证据显示存在CD8+TIL患者的死亡风险降低43%（HR，0.57；95% CI，0.49~0.65）。调整了疾病残余后，该相关性保持一致。
CD8+TIL水平的增加也与ENOC患者较长的生存时间相关（P=0.008）。虽然受到样本量的限制，但该相关性在单独进行的1级ENOC和2、3级ENOC分析中显着存在。与检测不到CD8+TIL的患者相比，中等水平（每高倍视野3~19）的ENOC患者的生存时间改善最多（HR，0.50；95% CI，0.34~0.74）。
同时，MOC患者中也观察到了相似的相关性（P=0.04）。
HGSOC中CD8+TIL与临床特征的相关性：2173例HGSOC病例具有原发性肿瘤细胞减灭术后疾病残留程度的结果。结果表明，无宏观残留病患者比具有宏观残留病患者的CD8+TIL水平高（26% vs 20%；P=0.006）。CD8+TIL水平的增加以剂量依赖的方式改善生存期，表明无论术后残余疾病程度如何，免疫应答都可改善预后。
研究纳入了133例BRCA1和66例BRCA2突变携带者和844例非携带者。不同的突变状态，CD8+TIL水平具有差异（P=0.02），29%的BRCA1突变携带者具有较高的TIL计数，而仅有18%的非携带者和15%的BRCA2突变携带者具有较高计数。不同突变状态，CD8+TIL水平相关的生存获益也具有差异（P=0.006）。CD8+TIL水平增加与无突变病例（P=5.1×10？7）和BRCA1突变病例（P=0.003）的较好生存结局相关。BRCA2突变携带者中，无证据显示CD8+TIL水平与生存期之间存在相关性（P=0.62）。
结论和意义
此研究证实了免疫浸润的组织学特异性，并且明确证据显示，CD8+TIL和HGSOC生存期之间存在剂量效应关系。浸润程度可预测预后，而不仅是其是否存在，表明理解造成浸润的因素是阐明此类患者结局异质性的关键。
点评
据我们所知，这项研究为迄今最大的OC患者上皮内CD8+TIL的研究，并表现出HGSOC患者随着TIL水平的增加，其生存期呈现强烈的剂量依赖性增加。使用TIL计数进行的分析证实，随着每高倍视野的CD8+TIL计数从0增加到20或以上，会出现接近对数线性的生存效应，表明CD8+TIL计数的数量具有预测预后的作用，而不仅局限于存在与否，并且HGSOC最可能改善临床结局。该作用不受到肿瘤细胞减灭术后残余疾病程度的影响或混杂。由于目前仅有很少的经过验证的HGSOC其他预后生物标志物（如BRCA1和BRCA2状态和PR表达），因此这些结果会提供更多的预后预测。
此外，此研究是首个在HGSOC组织学外进行的CD8+TIL研究。研究显示，对于ENOC和MOC患者，其死亡风险显着降低。ENOC患者中，具有中等CD8+TIL水平的患者具有最好的生存期，超出这个阈值后，无额外的获益。由于既往研究显示，具有较高CD8+TIL水平的ENOC患者更常见错配修复缺陷，因此研究者推测，与子宫内膜癌相似，此类患者具有错配修复缺陷导致的中间结局。CCOC患者未观察到生存期的相关性。
其他研究发现，具有较高新抗原负担的患者，对免疫检查点阻断具有较高的应答率，表明新抗原的增加会提高T淋巴细胞识别肿瘤的可能性，并激起免疫应答。另外，BRCA1突变的HGSOC患者比未突变患者，具有更高的平均新抗原数量。此研究证实，具有生殖细胞BRCA1突变的HGSOC患者比BRCA2突变或突变阴性的患者，具有更高的CD8+TIL水平。虽然新抗原负载可以解释BRCA1突变肿瘤中较高水平的CD8+TIL及其与较好结局的相关性，但是它不能解释BRCA2突变肿瘤患者的较好结局。
原始出处：
Ovarian Tumor Tissue Analysis (OTTA) Consortium. Dose-Response Association of CD8+ Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Survival Time in High-Grade Serous Ovarian Cancer. JAMA Oncol. Oct 2017.
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