Cell Stem Cell：高栋/金钢/周虎/陈洛南/王勇合作揭示他汀联合化疗改善晚期胰腺癌患者治疗响应！

化疗仍然是胰腺导管腺癌（PDAC）的主要治疗方法，但大多数患者最终会产生耐药性。

2025年8月13日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋、海军军医大学金钢团队、中国科学院上海药物研究所周虎、上海交通大学陈洛南、中国科学院数学与系统科学研究院王勇共同通讯在Cell Stem Cell在线发表题为“Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors”的研究论文，该研究构建了目前规模最大、覆盖病理亚型最全面的胰腺癌类器官库，并通过多组学和药物敏感性整合分析，解析了胰腺癌化疗耐药机制，鉴定出多个具有临床转化价值的新型药敏标志物与治疗靶点。

该研究建立了260个癌症类器官系，随后进行了广泛的多组学分析和治疗敏感性评估。综合分析发现了6种新的编码和35种非编码驱动候选。该研究发现了2794个与药物敏感性相关的多组学特征和322个与辐射敏感性相关的特征。药物基因组学分析显示，化学抗性类器官在蛋白质糖基化和胆固醇代谢途径中表现出富集。值得注意的是，他汀类药物有效地靶向了具有化学抗性的PDAC类器官。他汀类药物治疗减弱了PDAC类器官中的蛋白质糖基化、胆固醇水平和上皮间质转化（EMT）特征。该研究对晚期癌症患者进行了单中心、单臂、2期临床试验（NCT06241352），将阿托伐他汀与化疗相结合。在37名患者中，26名（70.3%）表现出反应，肿瘤标志物减少了20%以上，这表明在这一具有挑战性的患者群体中有持久的反应和潜在的临床益处。

胰腺导管腺癌（PDAC）切除术后的标准辅助治疗包括单药吉西他滨（GEM）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他滨/卡培他滨、nab紫杉醇（PAC）/吉西他滨（AG）和FOLFIRINOX（FFX）的组合。尽管使用了积极的辅助化疗，但由于化疗反应率低，PDAC的复发率仍然很高。尽管对PDAC基因组改变进行了广泛的研究，但由于关键驱动因素的不可成药性，有效的靶向治疗仍然有限，除了微卫星不稳定等少数例外，如BRCA2突变和 KRAS-G12C突变。有前景的进展包括KRAS靶向抑制剂，如Pan-KRAS和KRAS-G12D特异性抑制剂，目前正在进行临床研究，在改善PDAC治疗方案方面具有巨大潜力。随着治疗选择的扩大，对患者进行分层以预测治疗方法对于推进个性化肿瘤学至关重要。

患者来源的类器官系统已成为临床前研究中更强大的工具，为肿瘤异质性和耐药机制提供了新的见解。最近，有研究开发了生成患者来源类器官的技术，用作PDAC模型。几项临床研究表明，PDAC类器官在研究化学敏感性和定制个性化治疗方案方面表现出高度的敏感性、特异性和一致性。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

在这里，研究人员对建立的类器官系进行了全面的药物基因组分析。综合分析确定了复发性功能性非编码突变、新的编码和非编码驱动候选物，以及与药物和辐射敏感性相关的多组学生物标志物。耐化学性类器官表现出蛋白质糖基化和胆固醇代谢的增加，这是他汀类药物有效靶向的。阿托伐他汀（ATO）联合化疗治疗化疗耐药的癌症的2期临床试验显示，70.3%的患者有良好的疗效，突出了潜在的临床益处。综上所述，该研究通过构建260株胰腺癌类器官并整合多组学与药敏数据，系统揭示了胰腺癌潜在治疗靶点和化疗耐药的关键分子机制，证实了他汀类药物在体内外模型和II期临床实验中均表现出显著逆转化疗耐药的能力，为晚期胰腺癌患者提供了临床可行的治疗方案。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00265-6