Adv Sci 哈医大二院于波教授团队揭示心梗后心脏修复新机制

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心肌梗死(MI)后中性粒细胞清除延迟会显著破坏心肌微环境，但其潜在机制尚不明确。通过巨噬细胞胞葬作用介导的心脏浸润中性粒细胞的清除对于MI后炎症消退和内环境稳态恢复至关重要。然而，调控中性粒细胞清除和胞葬作用的具体机制仍不清楚。

2025年2月25日，哈尔滨医科大学附属第二医院心内科于波教授研究团队在Advanced Science上发表题为“Irgm1 Improves Postinfarction Cardiac Repair by Promoting Neutrophil Clearance and Efferocytosis”的研究成果，首次揭示Irgm1通过调控中性粒细胞的清除与胞葬作用来促进MI后的心脏修复，并发现LOC14可能成为一种潜在的治疗药物，用于改善MI后的心脏功能，尤其是在Irgm1缺失的情况下。 

研究者在MI患者外周血中性粒细胞及小鼠MI模型中发现IRGM/Irgm1的mRNA和蛋白表达均显著上调，且Irgm1与心脏浸润中性粒细胞存在明显共定位。进一步相关性分析显示，IRGM表达水平与MI患者预后指标显著相关，提示其可能参与MI后病理进程。

为明确Irgm1在MI后的功能，研究者构建了中性粒细胞条件性Irgm1敲除(Irgm1-cKO)小鼠。结果显示，MI后中性粒细胞特异性Irgm1缺失显著加重心脏功能障碍，扩大心肌损伤面积，促进了不良心脏重构。此外，Irgm1缺失抑制了心梗后心脏修复，影响了梗死区域中性粒细胞浸润，并且导致炎症消退延迟。 

进一步研究揭示，Irgm1缺乏虽然不影响粒细胞生成、动员和招募，但会损害心肌梗死后中性粒细胞的清除。分子机制层面，研究揭示中性粒细胞Irgm1通过调控caspase-3信号通路促进细胞清除。具体而言，Irgm1直接与PDIA3相互作用并诱导其自噬性降解，进而激活内质网应激/NF-κB/caspase-3信号级联反应，以促进中性粒细胞的清除和胞葬作用。

基于以上机制，MI后给予WT和Irgm1-cKO小鼠PDIA3抑制剂LOC14。结果显示，LOC14可显著恢复Irgm1-cKO中性粒的ER应激和胞葬作用。此外，LOC14治疗可显著降低Irgm1-cKO小鼠梗死面积、显著改善小鼠心功能并显著减轻不良心脏重构，且对sham小鼠无明显影响。上述结果表明，靶向PDIA3的干预策略，特别是在Irgm1缺失的情况下，可能具有改善MI后心脏修复的临床应用潜力。 

综上，研究者基于临床患者中的现象发现以及小鼠模型中的验证，首次阐明中性粒细胞Irgm1在MI后心脏修复中的关键调控作用。研究进一步揭示，中性粒细胞Irgm1-PDIA3轴通过调控中性粒细胞清除与胞葬作用，参与MI后炎症消退与组织修复过程，为临床治疗缺血性心脏病提供了潜在的干预新靶点与治疗策略。 

哈尔滨医科大学附属第二医院房绍红教授、高学琴教授、于波教授和孙勇教授为本文共同通讯作者。哈尔滨医科大学附属第二医院汪增博士、魏来硕士、王明洋硕士为本文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金等资助。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202514863