Nature Medicine: 仑卡奈单抗清除 Aβ 之外，如何“重塑”大脑微环境，实现神经保护？

阿尔茨海默病（AD）的免疫治疗，尤其是淀粉样蛋白（Aβ）清除策略，近年来取得了显著进展。近期，一篇发表在《Nature Medicine》上的研究阐释了仑卡奈单抗（Lecanemab）作为一种靶向 Aβ 原纤维的被动免疫疗法，不仅在临床试验中显示出减缓认知衰退的潜力，最新的空间转录组学研究更深入揭示了其独特的分子机制：仑卡奈单抗不仅清除了 Aβ，更重要的是，它积极地重塑了阿尔茨海默病患者的大脑微环境，促进了小胶质细胞向更有利的表型转变，从而支持神经保护。

一、核心发现：免疫治疗激活小胶质细胞的关键转变

这项研究利用空间转录组学（Spatial Transcriptomics, ST）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）等高分辨率技术，对比分析了接受主动 Aβ 免疫治疗 (AN1792) 和被动免疫治疗（仑卡奈单抗）的 AD 患者大脑。研究旨在揭示免疫介导的 Aβ 清除背后的细胞和转录机制。

主要发现聚焦于小胶质细胞（Microglia），这是大脑中的主要免疫细胞，负责清除毒性物质：

1. 激活清除机制：无论采用哪种免疫策略，研究都发现患者大脑中小胶质细胞的 TREM2（髓样细胞上表达的触发受体 2）和 APOE（载脂蛋白 E）基因表达上调。这些基因的上调与抗体反应和 Aβ 清除呈正相关。

2. 小胶质细胞招募增加：经仑卡奈单抗治疗的患者，在皮质 Aβ 区域，被小胶质细胞（IBA1+ 细胞）覆盖的 Aβ 比例显著增加（约 44%），远高于对照组（约 15%）。这表明药物有效招募了免疫细胞参与清除工作。

3. 微环境重塑：仑卡奈单抗治疗后，小胶质细胞的基因表达特征显示蛋白质折叠和细胞应激相关基因（如 HSP 基因）表达减少，这预示着大脑微环境正向更健康、更有利的状态转变。

二、仑卡奈单抗的独特优势：从清除到修复的分子路径

仑卡奈单抗与其他 Aβ 抗体药物相比，其作用机制显示出多重优势，特别体现在其对小胶质细胞功能的精细调节上。

1. 靶向机制与高效清除

仑卡奈单抗专门与大型可溶性 Aβ 原纤维结合，这是其临床上减缓认知衰退的基础。研究发现，在 Aβ 清除程度最高的脑区（如颞叶皮质 TCX 和顶叶皮质 PCX），仑卡奈单抗诱导了独特的小胶质细胞亚型转变。

2. 促进吞噬与组织修复的关键分子

在接受仑卡奈单抗治疗的患者脑中，小胶质细胞表达的基因中，SPP1（分泌性磷蛋白 1）和 APOC1（载脂蛋白 C1）显著上调。

● SPP1 的作用：SPP1 是激活反应性小胶质细胞（Activated-response microglia）的标志物，并与组织修复过程相关。仑卡奈单抗治疗的 Aβ 斑块周围，SPP1 和 APOC1 蛋白的表达得到证实。

● 溶酶体功能增强：仑卡奈单抗治疗区域的 Aβ 斑块周围的小胶质细胞，其溶酶体功能和蛋白质降解相关基因表达增加（如 CTSB、FTH1、FTL、CHI3L1），显示出强大的清除能力。

3. 驱动神经保护的代谢和炎症平衡

有效的 Aβ 清除不仅仅是简单的吞噬，它需要小胶质细胞内部功能和代谢的全面调整。

● 激活损伤相关小胶质细胞（DAM）：仑卡奈单抗治疗后，Aβ 清除区域富集了两种独特的小胶质细胞亚型（Mg-2 和 Mg-4），它们都表达了 APOE 和 TREM2 等 DAM 标志物。

● 增强补体信号：这两种清除 Aβ 的小胶质细胞亚型都显示出补体信号通路增强（如 C3、C1QC）。补体信号有助于小胶质细胞识别和吞噬 Aβ，是清除过程中的重要介质。

● 代谢和应激反应优化：研究发现，治疗后患者大脑中应激反应性微胶质细胞状态和相关基因表达减少，这与清除效果显著的脑区表现出更倾向于氧化磷酸化而非糖酵解的代谢状态相一致，暗示了有效清除 Aβ 依赖于平衡的小胶质细胞代谢状态，这同时有助于抵御 Aβ 的神经毒性。

三、思考及展望

对于 AD 患者而言，这项研究的意义在于：仑卡奈单抗的作用机制不只是“清道夫”，它更像一个“修复师”，通过诱导小胶质细胞发生有益的表型转变，将原本处于慢性应激和炎症状态的大脑环境，向着有利于神经元健康和组织修复的方向转化。

这种基于分子机制的洞察，有助于临床理解仑卡奈单抗的疗效，并可能为未来设计更有效的免疫疗法（例如，通过靶向或调节特定的微胶质细胞基因如 TREM2、APOE、SPP1）提供新的靶点。

目前，另一种重要的靶向淀粉样蛋白的药物多奈单抗（Donanemab）尚缺乏类似的高分辨率空间转录组学证据来明确其在改善大脑微环境方面的详细机制。由于多奈单抗靶向的是不同形式的 Aβ（已形成的 Aβ 斑块），因此，可能会诱导不同或程度不同的微胶质细胞反应。未来需要针对 多奈单抗患者样本进行类似的空间转录组学研究，才能明确其在清除 Aβ 和改善大脑微环境方面的独特机制。

总结

总之，这项研究阐明了阿尔茨海默病患者接受免疫治疗后的小胶质细胞反应，明确了仑卡奈单抗通过诱导小胶质细胞向高表达 APOE 和 TREM2、增强补体和溶酶体功能，以及上调组织修复相关基因 SPP1 的方向转变，有效地驱动了 Aβ 清除，并同时改善了大脑的慢性应激微环境。这些发现为我们深入理解免疫介导的 Aβ 清除提供了宝贵见解，并为开发下一代更精准、更具神经保护性的 AD 免疫疗法奠定了基础。

参考文献

van Olst, L., Simonton, B., Edwards, A.J. et al. Microglial mechanisms drive amyloid- clearance in immunized patients with Alzheimer's disease. Nat Med. 2025, 31: 1604-1616.