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MSS型肠癌免疫联合靶向探索——从作用机制到临床研究

2019-7-19 作者:佚名   来源:肿瘤资讯 我要评论0
Tags: MSS型  肠癌  免疫  靶向  作用机制  临床研究    

微卫星稳定(MSS)型肠癌约占晚期肠癌的95%,这类患者的免疫治疗一直是难以破解的困局。不同于微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复基因缺失(dMMR)型肿瘤,免疫治疗对MSS型肠癌几乎无效,如何将这类肿瘤从“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,是业界正在探索的方向。今年ASCO年会上公布的一项Ⅰb期研究REGONIVO,以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗,为MSS肠癌带来了33%的客观缓解率,MSS型肠癌免疫治疗困局的破解或许有望。【肿瘤资讯】特邀同济大学附属东方医院的李进教授,从作用机制到临床研究,讲述MSS型肠癌免疫治疗的最新探索。

李进教授,上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任、主任医师、教授、博导,中国临床肿瘤学会(CSCO)理事长,亚洲肿瘤分子靶向治疗继续教育委员会(MTTC)常委,亚洲肿瘤联盟(FACO)主席,上海市抗癌协会肠肿瘤专业委员会副主任委员,中国临床肿瘤学会药物安全专家委员会主任委员 .

dMMR型肿瘤接受免疫治疗有效的作用机制

李进教授: 目前,肿瘤治疗已经进入免疫靶向时代,治疗手段越来越多,治疗效果也越来越好。在此状况下,我们非常关心免疫治疗可以给各个瘤种带来怎样的获益,包括肺癌乳腺癌、肝癌、消化道肿瘤等。错配修复基因,称之为MMR,是人体内非常关键的DNA修复基因。在正常的细胞分裂、DNA复制过程中,如果发现了错配,会自动修复,即自我纠偏;但如果错配修复基因发生缺陷,如突变或缺失,其功能就会受到影响,人体就不能对DNA复制过程中的错配进行修补。错配修复基因缺失的患者分为两种,一是遗传性、家族性的,即胚系错配修复基因缺失;另一种为肿瘤特异的,在肿瘤发生发展过程中,出现错配修复基因缺失,称之为体细胞突变。当错配DNA无法进行修复时,体内会出现很多蛋白质变异,进而被人体免疫调控细胞识别。如果免疫功能正常,会将已经变异的细胞清除掉;当免疫功能下降、免疫监控能力受到损害时,就会罹患肿瘤。dMMR肿瘤之所以是免疫治疗的“热肿瘤”的原因,是因为该类肿瘤的免疫原性增强,免疫杀伤细胞或者免疫调控细胞能够主动识别这些肿瘤细胞,并进行杀伤,所以接受免疫治疗的效果会更好。因此,目前患者在接受免疫治疗时,我们会推荐其接受错配修复基因检测,如果患者的错配修复基因缺失,往往预示着其接受免疫治疗的效果较好。

在MSS型患者中探索免疫治疗的原因

在大肠癌中,有一类林奇综合征,这种肿瘤是遗传性的,即天生就合并错配修复基因缺失,约占大肠癌的15%左右。错配修复基因缺失的人群很容易出现恶性肿瘤,且一旦罹患肿瘤,其免疫原性很强,因此其疾病发展速度比非林奇综合征所导致的大肠癌更慢,生存期要长,大部分患者不会发展到Ⅳ期。因此,虽然在早期大肠癌中有15%的患者属于林奇综合征;但真正发展到晚期的患者中,大概只有5%为错配修复基因缺失。在其他肿瘤,包括肺癌、肝癌,错配修复基因缺失的比例低于5%。这些患者对免疫治疗的效果较好,可以推荐其接受免疫治疗;然而,还有95%的患者,该如何治疗?因此,我们需要进行更多的尝试和探索。为什么我们要关心这部分患者?首先,从治疗的手段和获益程度来看,这些患者属于弱势人群,需要我们特别关注,我们非常期望这部分患者同样能够从免疫治疗中获益。

瑞戈非尼联合免疫治疗,“冷肿瘤”逆转为 “热肿瘤”的作用机制

要将MSS型肠癌这样的“冷肿瘤”变成 “热肿瘤”,有如下思路。第一,我们需要探寻免疫治疗的疗效标志物,不仅限于错配修复基因,还有其他分子标志物,包括PD-L1蛋白表达水平、TMB,如果TMB高通常意味着患者的异质性较强,对免疫治疗比较敏感。第二,我们可以尝试免疫联合治疗,联合化疗、靶向治疗或其他免疫调节剂,将其从“冷肿瘤“变成“热肿瘤”,调动全身免疫细胞来杀伤肿瘤。

免疫治疗联合靶向药物,已经进行了很多研究探索,包括联合MEK抑制剂、HER2单抗、PI3K抑制剂,以及目前比较火热的抗血管生成的TKI类药物。特别是和抗血管生成抑制剂联合,取得了较好的疗效。为什么靶向VEGFR的小分子靶向药物和PD-1单抗联合具有增敏效果呢?因为VEGFR在几种肿瘤中都高表达,包括肿瘤细胞和Treg细胞。Treg细胞表面的VEGFR是有功能的,VEGFR是一个负性免疫调节剂。当发生肿瘤时,肿瘤细胞会分泌VEGF,调高Treg细胞的功能,主动抑制免疫系统,让肿瘤细胞得以存活。因此,抗VEGFR的小分子靶向药物,不仅能够抑制肿瘤血管形成,对Treg细胞也有负性调节作用,从而调高了机体的免疫功能。此外,最近的研究发现,瑞戈非尼除了对Treg细胞起作用,对CSF-1R系统也起一定的调节作用。CSF-1R在巨噬细胞表面高表达,小鼠动物实验发现, 瑞戈非尼不但可以通过抑制VEGFR而调低Treg细胞的功能,同时也可以通过抑制CSF-1R来增强肿瘤免疫相关的吞噬作用。因此,联合瑞戈非尼,不仅可以增强T细胞活性,同时可以上调巨噬细胞的吞噬功能,从两条通路上加强PD-1单抗的疗效。

REGONIVO研究,实现MSS型肠癌治疗新突破

在今年的ASCO会议公布的Ⅰb期研究REGONIVO,采用瑞戈非尼联合PD-1单抗,用于MSS型癌和大肠癌,取得了突破性的进展。研究共入组50例患者,其中胃癌25例,直肠癌25例,除1例肠癌患者为MSI-H,其他均为MSS型。结果显示,中位治疗持续时间6.1个月,总体人群的客观缓解率(ORR)达40%,其中胃癌患者的ORR为44%,肠癌为36%,除去1例MSI-H肠癌患者,MSS型肠癌患者中ORR仍高达33%(图2)。总体患者的中位无进展生存期(PFS)为6.3个月,胃癌和肠癌分别为5.8个月和6.3个月。我相信瑞戈非尼联合PD-1单抗这种方式,未来会在胃癌和肠癌治疗上取得突破。



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