Blood综述:慢性粒单核细胞白血病治疗进展

2016-05-21 佚名 医脉通

慢性粒单核细胞性白血病(CMML)是一种临床上较罕见的血液病,兼具骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)的双重特征。CMML存活时间为10-60个月,中位生存期20个月。在过去的几年中,新药物用于治疗CMML已经越来越频繁,但目前对于该病的治疗仍存在极大的挑战,还没有更好的治疗方案可以使患者获得缓解,对于新诊断的CMML患者,仍需探讨更有意义的试验性治疗方案。本文对近年来C

慢性粒单核细胞性白血病(CMML)是一种临床上较罕见的血液病,兼具骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)的双重特征。CMML存活时间为10-60个月,中位生存期20个月。在过去的几年中,新药物用于治疗CMML已经越来越频繁,但目前对于该病的治疗仍存在极大的挑战,还没有更好的治疗方案可以使患者获得缓解,对于新诊断的CMML患者,仍需探讨更有意义的试验性治疗方案。本文对近年来CMML治疗方面的进展进行综述。

异基因造血干细胞移植

目前,alloHCT仍然是唯一一种可能治愈CMML的治疗方法;但鉴于大多数患者诊断时的年龄及并发症,并不适宜alloHCT。减少预处理强度(RIC)和人类白细胞抗原(HLA)类型的进展使潜在的供体来源有所增加,并且也改善了移植相关疾病的发病率和死亡率,这就允许alloHCT应用于年老人群。

虽然很多研究已明确了alloHCT在CMML患者治疗中的作用,尤其是包含体能状态很好的较年轻患者的研究。另外,来源于回顾性研究分析的大多数数据主要包含了AML和MDS患者,并且也纳入了小部分CMML患者。

一项最大的研究报告中纳入了283名患者,其中87名(31%)患者接受了RIC,另外175名(62%)接受了外周血干细胞移植。无复发治疗相关死亡率(NRM)为37%,慢性和急性移植抗宿主病(GVHD)的患者分别为30%和57%。中位OS为42%,中位无进展生存率为38%。,有趣的是,常规临床变量如CMML亚型、细胞遗传学异常、常规只看了、干细胞来源、T细胞消耗、GVHD类型或级别、年龄、移植时病情以及供体的HLA类型或性别对患者移植后的预后并未产生影响。

在另一项大型研究中,209名CMML患者接受了RIC或清髓性巩固治疗,其中16%的患者接受了骨髓干细胞移植,另外84%接受了外周血干细胞移植。中位随访51个月,较低危疾病患者和较高危疾病患者的中位OS分别为44%和18%。在一项回顾性分析中,85名CMML患者接受了alloHCT,随访期长达19年,其中27名(32%)患者接受了RIC,62%的患者接受了外周血干细胞(PBSC)。中位随访5.2年,无进展生存率和10年复发率分别为38%和27%。多变量分析表明,年龄较大、高HCT合并症指数、高危遗传学风险均可导致预后更差。类似地,来自法国的一项回顾性分析中,73例CMML患者经RIC移植后的3年OS、NRM、无事件生存率和CIR(累积复发率)分别为32%、36%、29%和35%。在这项研究中,仅仅肝脾肿大影响了预后。

另外,其它研究也描述了CMML患者经alloHCT治疗后的预后情况。在这一系列研究中,NRM范围从17-50%,长期OS为21%-40%。鉴于病例样本较少、患者和治疗的异质性以及干细胞来源,综合这些研究并不简单。另外,CMML患者接受alloHCT的最佳时间也未确定。Markov决策模型表明,较高风险MDS的患者在病程早期进行alloHCT获益更佳,而较低风险MDS患者在病程后期特别是在进展为AML之前接受alloHCT,获益更显著;但并未对CMML患者进行这样的分析。然而,鉴于CMML比MDS更具侵袭性,因此这种方法多不适用于CMML患者。

去甲基化药物

近年来,去甲氧基化药物如阿扎胞苷和地西他滨在很大程度上改变了MDS的治疗。虽然还没有足够的数据去证实HMA治疗CMML患者可改善OS,但美国食品药品监督管理局(FDA)批准了阿扎胞苷和地西他滨用于该类患者的治疗。欧盟也批准了皮下注射阿扎胞苷可治疗不适宜HCT和存在10-29%骨髓原始细胞的CMML患者。

HMA治疗该类患者的相关证据大多数来源于小样本病例试验。一项关键性随机试验CALGB9221比较了阿扎胞苷和支持疗法治疗MDS的疗效,研究中包含了17名CMML患者。该研究表明,阿扎胞苷组患者的血液学改善(HI)率更高(37% vs 6%)。AZA-001试验是一项国际性、多中心随机3期试验,共纳入358例较高风险MDS患者(16例CMML),比较了阿扎胞苷和常规治疗的疗效。该研究最终证实了经阿扎胞苷治疗的患者的OS更好,并且响应率和生活质量也优于对照组。

一系列小型单臂研究探讨了地西他滨治疗CMML患者的疗效。3项研究分别纳入了18例、19例和31例CMML患者,均给予患者地西他滨治疗。结果发现,存在一个高度可变的完全缓解率(CR)分别为10%、50%和58%,并且客观响应率或血液学改善率也高度可变,分分别为67%、11%和19%。在另一项研究中,39名CMML患者接受了地西他滨治疗,结果显示CR仅10%,总生存率为38%,中位响应持续时间为13个月。类似地,38例CMML患者接受阿扎胞苷治疗后的CR为11%,血液学改善率为25%,中位响应持续时间为6.5个月。一般情况下,HMA治疗耐受性较好,主要副作用是血细胞减少,并且可通过适当给予支持治疗便可控制。

抗肿瘤化疗

传统而言,细胞减压术用来控制早期疾病。针对羟基脲药物控制病情的尝试看似要比依托泊苷成功,因此羟基脲药物仍然是常用的缓和剂。对于侵袭性疾病而言,已经开始应用低剂量阿糖胞苷治疗。然而,极少数研究针对了CMML患者,绝大多数纳入了MDS其他类型。若CMML进展为AML,通常会应用传统强化阿糖胞苷为基的方案进行治疗。

原始出处:

Nazha A1, Prebet T2, Gore S2, Zeidan AM3.Chronic myelomoncytic leukemia: Are we finally solving the identity crisis? Blood reviews 2016 Apr 25

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