【中西合璧】萜类药物：一种有前景的神经性疼痛缓解中药

1.简介

神经性疼痛（NPP）是一种由体感神经系统损伤或疾病引起的衰弱性慢性疾病。常见的原因包括神经损伤、糖尿病和化疗药物。NPP患者经常经历持续或间歇性的自发疼痛，以及睡眠障碍、焦虑和严重抑郁，严重影响他们的生活质量。令人担忧的是，大约20%的成年人患有NPP，但只有12%的人接受了有效的治疗。目前的治疗方法，包括钙通道调节剂（普瑞巴林、加巴喷丁）、三环类抗抑郁药（TCAs）、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和阿片类药物，通常疗效有限，不良反应众多（如头晕、嗜睡、便秘、呼吸抑制、依赖和戒断症状）。因此，迫切需要新的、有效的、无毒的NPP治疗药物。

中医通过其整体概念（平衡身体作为一个统一的系统）和辨证原则（个性化医疗）在疾病治疗方面提供了独特的优势。一般来说，中医认为人体是一个相互联系的整体，并寻求恢复系统平衡。此外，中医根据个体的不和谐模式量身定制治疗方法，而不是一刀切的方法。来源于天然成分的中药通常对人体具有可接受的毒性。因此，中医药在疼痛治疗中的作用越来越受到人们的关注。萜类化合物是中药的一种成分，是以异戊二烯单元为基本分子骨架的烯烃化合物。根据异戊二烯单元的数量，它们分为单萜类、倍半萜类、二萜类、三萜类和四萜类。萜类化合物在自然界中含量丰富，尤其是在植物中，是许多精油的主要成分。这些化合物具有多种功能，包括抗炎、抗肿瘤、抗肺纤维化、抗焦虑、抗凝和保肝作用。重要的是，萜类化合物在缓解疼痛方面也发挥着重要作用。根据中医理论，许多刺激性和芳香性药物因其萜类成分而具有镇痛作用。例如，含有天然萜类化合物的川芎、乌头、荆芥、当归和细辛都具有镇痛作用。这些发现表明，萜类化合物作为NPP治疗的镇痛药物具有巨大的潜力。

在这篇综述中，我们研究了过去五年中萜类化合物在NPP治疗中的最新文献，总结了它们的镇痛作用和潜在的分子机制。我们的目标是加深我们对萜类化合物的理解，并为它们在NPP治疗中的应用提供关键的证据和机制见解。

2.单萜类化合物

单萜类化合物以其两个异戊二烯单元为特征，在治疗神经性疼痛（NPP）方面显示出有前景的镇痛作用。据报道，具有镇痛作用的单萜类化合物包括：芍药苷、长春花碱、右旋冰片、γ-萜品烯、α-萜品醇、香芹醇、栀子苷、马钱苷、枯醛、柠檬烯、莰烯。

（图1显示了它们的2D结构，而表1和表2分别详细说明了它们在NPP中的起源和作用。）

单萜类以及倍半萜类、二萜类、三萜类和四萜类的镇痛作用主要归因于它们对抗NPP发病机制的能力。常见的分子机制包括：抑制神经炎症，减少氧化应激, 调节线粒体功能，调节离子通道，与大麻素和阿片受体系统的相互作用。

接下来，我们将深入研究上述每种单萜的具体镇痛作用和潜在机制。

2.1 芍药苷

芍药苷是芍药的主要药理成分，是一种具有“笼状”蒎烷骨架的单萜。它通过抑制神经炎症反应缓解周围神经损伤（PNI）引起的痛觉过敏。在慢性收缩损伤（CCI）大鼠模型中，芍药苷抑制由核热休克蛋白90α家族A类成员1（HSP90AA1）和高迁移率族蛋白盒1（HMGB1）引发的炎症，从而抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。此外，芍药苷在CCI和脊髓神经结扎（SNL）诱导的NPP中下调促炎因子（如CCL5、CCR5、IL-β、IL-6、TNF-α和CRP），上调抗炎因子（IL-10）[29,30]。它还通过激活Keap1/Nrf2信号传导抑制NLRP3炎性小体的形成，从而减少神经炎症。在福尔马林诱导的面部炎症性疼痛模型中，芍药苷通过作用于腺苷A1受体来降低三叉神经节中酸感应离子通道（ASICs）的敏感性，从而缓解大鼠的疼痛症状。

2.2 长春胺

来源于马达加斯加长春花，可缓解糖尿病周围神经病变（DPN）引起的痛觉过敏。其机制包括通过β-Arrestin/IκB-α/NF-κB信号传导抑制NLRP3炎性小体和神经炎症的激活，通过CaMKKβ/AMPK/SIRT1/PGC1α信号传导改善线粒体功能障碍，以及通过激活Nrf2信号传导减轻外周神经的氧化应激。

2.3 右旋冰片

右旋冰片来源于樟树，通过抑制NF-κB介导的神经炎症和促进Nrf2介导的抗氧化应激来缓解由备用神经损伤（SNI）诱导的NPP[7]。它还抑制神经胶质细胞活化，并通过促进普瑞巴林穿过血脑屏障来增强其治疗效果。

2.4 γ-萜品烯

γ-萜松烯，来源于大麻或网纹柑橘，通过作用于大麻素1型受体（CB1R）并与参与下降抑制途径和内源性阿片系统的受体结合，减轻伤害性疼痛。

2.5 α-萜品醇

同样来自大麻，也通过作用于CB1R和CB2R，尤其是CB2R来发挥镇痛作用。

2.6 香芹

主要来源于牛至和蒙古百里香。通过抑制电压钠离子通道和炎症反应实现镇痛作用。它抑制Nav1.2、Nav1.6、Nav1.3、Nav1.7和Nav1.8的活性，以降低神经元的兴奋性。卡瓦罗还促进抗氧化反应，恢复自噬稳态，并减少NLRP3炎性体介导的神经炎症。

2.7 栀子苷和马钱苷栀子苷

栀子苷来自茜草根茎，马钱苷来自山茱萸等。两者都有止痛作用。京尼平苷通过抑制EGFR/PI3K/AKT通路激活和Cav介导的炎症来改善CCI诱导的痛觉过敏。马钱素改善溶酶体功能，减少脊髓背角的炎症，抑制氧化应激和炎症，并增强雪旺氏细胞的功能，以防止脱髓鞘和轴突损伤。

2.8 枯醛

柠檬烯和莰烯枯醛来源于孜然，通过刺激阿片受体、负调控Larginine/一氧化氮/鸟苷酸环化酶（cGMP）途径和抑制炎症因子来发挥镇痛作用。柠檬烯存在于柑橘皮中，通过抑制炎症反应缓解PNI诱导的NPP。来自大麻的Camphene通过抑制T型电压依赖性钙通道3.2（T型Cav3.2）来缓解伤害性疼痛。

3.倍半萜类化合物

倍半萜以其三个异戊二烯单元为特征，在治疗NPP方面显示出有前景的镇痛作用。据报道，具有镇痛作用的倍半萜类化合物包括：β-榄香烯，奇壬醇‌、山楂苷、远志酸、雪松醇、双氢青蒿素、植物激素脱落酸、β-石竹烯、泽兰酮、α-姜黄醇和羽衣甘蓝素。

（图1显示了它们的二维结构，而表1和表2分别详细说明了它们在NPP中的起源和作用。）如上所述，这些倍半萜的镇痛作用主要归因于它们抵消NPP发病机制的能力。常见的分子机制包括：抑制神经炎症，减少氧化应激，调节线粒体功能，调节离子通道，与大麻素和阿片受体系统的相互作用。接下来，我们将深入研究上述每种倍半萜的具体镇痛作用和潜在机制。

3.1 β-榄香烯

一种从姜黄干块茎中提取的挥发油。，是研究最广泛的镇痛倍半萜类化合物。它通过抑制炎症和神经胶质细胞活化以及调节信号转导受体发挥镇痛作用。具体而言，β-榄香烯阻断了SNI大鼠脊髓星形胶质细胞中细胞外信号调节激酶（ERK）信号的激活以及随后促炎因子的上调。它下调星形胶质细胞中N-myc下游调节基因2（NDRG2）的表达，抑制小胶质细胞活化，并减少促炎因子（包括CXCR3、TNF-α、IL-1β和IL-6）的分泌。此外，β-榄香烯可提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶水平，同时降低丙二醛（MDA），发挥抗氧化和抗炎作用[48]。它还抑制由N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）介导的兴奋性突触传递，并增强由γ-氨基丁酸A（GABA）受体介导的抑制性信号传导。

3.2 奇任醇

来源于腺梗豨莶，能有效缓解醋酸和完全弗氏佐剂（CFA）引起的疼痛。在CFA诱导的急性炎性疼痛中，奇任醇可减少环氧化酶-2（COX-2）的表达和炎症，提高热痛阈值。体外实验表明，奇任醇抑制RAW264.7细胞（一种巨噬细胞系）的迁移，有助于其抗炎和抗伤害性作用。

3.3 獐牙菜苦苷、ECN、雪松醇和双氢青蒿素

分别来自于青蒿和黄花蒿。它们都能减轻神经炎症。獐牙菜苦苷通过抑制NOXS/ROS/NLRP3炎症通路来纠正DPN大鼠外周神经中炎症因子的失衡。远志酸和雪松醇通过上调谷胱甘肽、谷胱甘肽-S-转移酶、过氧化物酶、SOD、Nrf2、血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD（P）H:醌氧化还原酶来减少炎症和氧化应激。双氢青蒿素通过下调异质核核糖核蛋白A1（HnRNPA1）的表达、维持IκBα/NF-κB二聚体在细胞质中的稳定性以及阻断炎症反应来干预神经炎症。

3.4 植物激素脱落酸（ABA）

ABA是哺乳动物体内产生的一种内源性倍半萜，包括脊髓中的小胶质细胞。它靶向镧离子合成酶C-样2（LANCL2）。外源ABA干预可恢复脊髓小胶质细胞中LANCL2蛋白的丰度，缓解SNL诱导的痛觉过敏。ABA的镇痛作用与抑制脊髓背角中的神经胶质活化、ERK信号传导和促炎反应有关。

3.5 β-石竹烯和石竹烯氧化物

源自大麻的β-石竹烯和源自生姜的石竹烯氧化物作用于大麻素和阿片系统。β-石竹烯激活CB2R以减轻CCI小鼠的伤害性疼痛。石竹烯氧化物激活CB1R和μ/δ/κ阿片受体，以缓解CCI引起的NPP。石竹烯氧化物还激活钾通道（KV、KATP、BKCa和SKCa）以减弱NPP。

3.6 α-红没药醇和小白菊内酯

来自大麻的α-红没药醇通过抑制SNI、CFA和福尔马林诱导的NPP模型中的Cav3.2活性来发挥镇痛作用。小白菊内酯来源于小白菊，通过上调KCNS1和下调SCN9A来调节皮质神经元中的钾和钠通道电流，从而缓解紫杉醇诱导的疼痛。小白菊内酯还能降低大脑皮层组织中HCN2和TRPA1的表达，从而抑制神经电信号的传递。

4.二萜类化合物

二萜类化合物以其四个异戊二烯单元为特征，在治疗NPP方面显示出显著的镇痛作用。据报道，具有镇痛作用的二萜类化合物包括：丹参酮IIA；隐丹参酮；大麻二酚；四氢大麻酚；尼奥林；附子灵；松戈林；10-OH中乌头碱（10-OH MA）；乌头碱；脱氧乌头碱；Rhodojponin III；1-O-乙酰地粘菌素A；银杏内酯B；豨莶苷；穿心莲内酯；树脂毒素；草乌甲素。

图2显示了它们的二维结构，而表1和表3分别详细说明了它们在核电站中的起源和作用。)其中，丹参酮IIA和大麻二酚的镇痛作用已被广泛研究。

4.1 丹参酮IIA和隐丹参酮

丹参酮IIA来源于丹参，是中药丹参的重要成分。它缓解了SNL诱导的大鼠NPP。从机制上讲，丹参酮IIA抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），以抑制脊髓中小胶质细胞的活化和促炎因子如TNF-α和IL-1β的表达。它还通过抑制白细胞介素1受体相关激酶1（IRAK1）来减少炎症，IRAK1是NF-κB、p38和JNK信号传导的上游靶点。此外，丹参酮IIA通过拯救SOD活性和降低MDA表达来抑制氧化应激。隐丹参酮也来源于丹参，通过抑制单酰基甘油脂肪酶（MAGL）酶活性、增加内源性大麻素水平。

4.2 大麻二酚和四氢大麻酚

大麻二酚（CBD）和四氢大麻酚（Tetrahydrocannabivarin）均来源于大麻，可缓解紫杉醇诱导的NPP。这两种二萜的组合比单一疗法具有更好的镇痛效果。它们通过增加p-AMPK、SIRT1、Nrf2、HO-1、SOD2和过氧化物酶的表达来减少背根神经节（DRG）的氧化应激和线粒体损伤。它们还通过降低PI3K、p-AKT、p-p38、Bax、TGF-β和NLRP3的表达来抑制炎症。由于天然CBD的生物利用度较低[63]，研究人员开发了PECS-101和KLS-13019等CBD类似物，以提高生物利用度并保持镇痛效果。PECS-101作用于PPARγ[64]，而GPR55的拮抗剂KLS-13019可缓解紫杉醇诱导的神经炎症。

4.3 其他二萜类化合物

尼奥林、附子灵、松戈林、10-OH MA、乌头碱、脱氧乌头碱：这些来自乌头属的二萜类化合物具有显著的镇痛作用，但具有显著的毒性。和子可以通过减缓乌头碱和脱氧乌头碱的吸收来降低其心脏毒性。

Rhodojponin III和1-O-乙酰地粘菌素A：Rhodojpontin III，来源于羊踟躅的化合物阻断Nav1.8和Nav1.5电流传导以减轻伤害性疼痛。1-O-乙酰基吡嗪A，一种来自北京大戟的恩卡氟烷的乙酰化衍生物。阻断河豚毒素敏感的电压门控钠通道和钙通道，降低神经元兴奋性。

银杏内酯B、豨莶苷、穿心莲内酯：银杏内酯B通过激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬来控制NLRP3炎性体诱导的神经炎症。豨莶草中的豨莶苷可减少COX-2过表达并抑制巨噬细胞迁移。穿心莲内酯通过抑制MHC II改善SNL诱导的痛觉过敏。

树脂毒素：来源于北京大戟。它在核电站中的作用是有争议的。高剂量会引起疼痛，而适当剂量（4-8μg/kg）会缓解疼痛。

草乌甲素：来源于草乌，它增强了加巴喷丁的镇痛效果，改善了带状疱疹后神经痛患者的预后。

5.三萜类化合物

三萜类化合物以其六个异戊二烯单元为特征，在治疗NPP方面显示出显著的镇痛作用。据报道，具有镇痛作用的三萜类化合物包括：人参皂苷；三七皂苷R1；白桦脂酸；雷公藤红素；七叶皂素；齐墩果酸；RTA-408；甘草酸苷；七叶皂苷钠；碳烯酮；柴胡皂苷；CDDO；扁蒴藤素；甲基巴多索龙；原人参二醇；熊果酸。

图3显示了它们的二维结构，而表1和表4分别详细说明了它们的起源和作用。其中，人参皂苷和白桦脂酸因其镇痛作用而得到了广泛的研究。

5.1 人参皂苷

人参皂苷是人参或三七的主要成分之一，含有Rf、Rh2和Rb1等多种亚型。这些亚型主要通过抑制神经炎症来达到镇痛作用。人参皂苷Rf逆转了CCI在脊髓背角和DRG中诱导的IL-1β和IL-6（促炎因子）的上调，同时增加了IL-10（一种抗炎因子）的水平。人参皂苷Rh2和Rb1抑制脊髓中小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，降低TNF-α、IL-1和IL-6的表达。此外，人参皂苷Rb1作用于糖皮质激素受体（GR），刺激脊髓小胶质细胞中强啡肽A的表达，然后激活κ-OR以缓解痛觉过敏。人参皂苷Rb1和三七皂苷R1（三七的另一种成分）磷酸化Kir3.1，促进钾内流，降低神经元兴奋性，缓解脊髓型颈椎病引起的机械和热痛觉过敏。

5.2 白桦脂酸

白桦酸，来源于白桦。和酸枣仁皂苷通过抑制氧化应激和神经炎症表现出抗伤害性作用。它通过上调SOD水平和降低MDA水平来增强身体的抗氧化能力。白桦脂酸还抑制神经胶质细胞活化，下调TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子[87]。此外，它抑制MAGL活性，增加内源性大麻素水平，缓解紫杉醇诱导的机械性异常性疼痛。其衍生物白桦脂酸类似物8阻断DRG中N型和T型电压门控钙通道介导的钙内流，缓解SNI大鼠的痛觉过敏。

5.3 其他三萜类化合物

雷公藤红素、七叶皂苷、乙醇酸：来源于雷公藤。秦艽，这些三萜类化合物通过抑制TLR4/NF-κB信号传导来减少神经炎症。此外，七叶皂苷通过增加LC3-II和降低p62来促进脊髓自噬，并缓解紫杉醇诱导的周围神经病变。

RTA-408：一种新型的合成齐墩烷三萜，它通过TSLP/STAT5途径抑制神经炎症。此外，RTA-408促进PGC-1α介导的线粒体生物合成，以平衡脊髓中的能量代谢，从而减轻CCI大鼠的NPP。

甘草甜素：来源于乌拉尔甘草。，它通过下调TLR4、NLRP3和CXCR4的表达来缓解NPP。

七叶皂苷钠：来源于七叶树，它抑制TLR3的O-GlcNAc糖基化修饰，从而灭活MAPK信号传导并抵抗小胶质细胞活化。

碳烯酮：来源于乌拉尔甘草。它通过抑制雪旺氏细胞和星形胶质细胞中PANX1和CX43的表达来减少神经炎症。

柴胡皂苷：来源于柴胡，柴胡皂苷A抑制Nav1.7活性，而柴胡皂苷D控制TRPA1通道以减轻伤害性疼痛。

CDDO：一种合成的三萜类化合物，通过靶向TRPV1和抑制PKC-δ/AKT信号传导来减轻中枢和外周致敏。

扁蒴藤素和甲基巴多索龙：雷公藤的扁蒴藤素和基于齐墩果酸合成的甲基巴多索龙刺激Nrf2信号传导以控制氧化应激并减轻伤害性疼痛。此外，甲基巴多索龙可增强吗啡等阿片类药物的疗效。

原人参二醇：来源于人参和三七，它靶向GR以激活脊髓小胶质细胞中强啡肽A的表达。

熊果酸：来源于多种中药，如枇杷叶、女贞子和夏枯草，它调节肠道微生物群和脑肠微生物群轴，并作为PPARγ激动剂减少内质网应激和紫杉醇诱导的疼痛。

6.四萜类化合物

四萜类化合物以其八个异戊二烯单元为特征，对其镇痛特性的研究有限。然而，这并不意味着它们缺乏镇痛作用。虾青素是一种来源于藻类、各种植物和微生物的三萜类化合物，已被发现可以缓解NPP。在SNL诱导的NPP中，虾青素通过抑制MAPK、NF-κB和NLRP3炎性小体介导的神经炎症来发挥抗伤害性作用。它还通过激活Nrf2和抑制CCI小鼠的氧化应激和神经炎症来改善触觉和热痛觉过敏。此外，虾青素可增强阿片类药物的镇痛效果。

7.中药及复方

萜类化合物是一种有前景的镇痛化合物，可以有效缓解NPP。多种具有镇痛作用的中药和草药配方含有不同的萜类化合物，支持其作为NPP治疗药物的潜力。具体如下：

AC和五头汤：两种中药均用于止痛。乌头中的二萜含量极为丰富，从原始AC中提取了230种二萜，在发酵的AC中鉴定出466种。

大麻精油：除了大麻二酚和四氢大麻酚外，这种精油还含有数百种单萜和倍半萜，具有广泛的镇痛作用。

川芎挥发油：含有大量萜类化合物，迄今已鉴定出83种萜类化合物。其中单萜26种，倍半萜24种，二萜1种，三萜1种及萜类衍生物30种。

当归挥发油：一种金色透明的油，香气浓郁，具有令人满意的镇痛和抗炎作用。其主要成分是单萜和倍半萜，含量高达41.24%。

木香：以缓解疼痛而闻名，它含有倍半萜类化合物作为主要化合物，以及单萜和三萜。

吴茱萸：它可以驱寒止痛，分离鉴定出21种萜类化合物。

杜鹃花：一种有效的止痛中药，记录在《神农本草经》（已知最早的中草药手册）中。它含有丰富的二萜和三萜。

积雪草：含有有效的镇痛成分。Eca233是积雪草的标准化提取物，其80%的成分是三萜苷。

8.总结

总之，萜类化合物是广泛存在于植物中的天然产物，根据异戊二烯单元的数量分为单萜类、倍半萜类、二萜类、三萜类和四萜类。

这些化合物通过多种机制在NPP中发挥镇痛作用：抑制神经炎症：萜类化合物抑制促炎因子（如TNF-α、COX-2、IL-1β和IL6）的表达，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，减少NLRP3炎性小体介导的神经炎症。

抗氧化应激和调节线粒体功能：萜类化合物增强SOD的表达，减少ROS，缓解氧化应激和线粒体功能障碍。它们还靶向MAPK、NF-κB和Nrf2等途径，以调节氧化应激和线粒体功能。

离子通道的调节：萜类化合物影响Nav、Cav、Kv、TRPA1和TRPV1通道的活性。

与大麻素和阿片受体系统的相互作用：萜类药物作用于这些系统以发挥镇痛作用。

其他机制：萜类药物改善雪旺氏细胞的功能，防止异位放电和外周致敏。

萜类化合物发挥镇痛作用的上述机制也在图4中进行了总结和显示。

尽管萜类化合物具有有前景的镇痛特性，但其在疼痛管理中的临床应用仍存在挑战和风险：研究的早期阶段：对萜类化合物在疼痛或NPP中的作用的研究尚处于起步阶段，这对临床前研究结果的转化构成了挑战。

未确认的镇痛靶点：萜类化合物的确切镇痛靶点需要进一步确认。

毒性和不良反应：研究人员往往关注镇痛效果，忽视了潜在的毒性和不良作用，如神经毒性、肝毒性、肾毒性、心血管和胃肠道影响以及生殖毒性。

缺乏标准化配方：缺乏标准化的配方。

未知药代动力学：萜类化合物在体内的药代动力学尚未得到探索。

因此，在将萜类化合物用于治疗和管理疼痛和NPP之前，必须对其镇痛功效、分子靶点、毒副作用、标准化制剂和药代动力学进行深入研究。