《柳叶刀》：血脂、残余胆固醇双双降低超50%！用药一周，即可显著降脂

血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）是血管内皮生长因子家族成员，主要在脂肪和肝脏表达，其可通过抑制脂蛋白脂肪酶活性而调节脂质代谢。遗传学研究已明确，ANGPTL4是甘油三酯代谢的关键调节因子，也是降低动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险的具有前景的靶点。

MAR001是一种潜在“first-in-class”的单克隆抗体，靶向在脂肪组织中高度表达的ANGPTL4蛋白。MAR001可通过抑制ANGPTL4，优先增强脂肪组织中的脂蛋白脂肪酶活性，降低残余胆固醇水平，改善脂肪组织和代谢功能，并减少心血管事件。

近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表的一项研究结果表明，在代谢功能障碍参与者中[高甘油三酯血症、2型糖尿病病史或胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）＞2.2且腹部肥胖]，450 mg MAR001用药12周后，可将甘油三酯水平显著降低52.7%、残余胆固醇水平降低52.5%。研究结果支持MAR001是一种具有前景的潜在降脂疗法，有待进一步开发和研究，以造福更多的患者。

截图来源：The Lancet

本次公布了1期研究和1b/2a期研究结果。1期试验是MAR001的首次人体、随机、安慰剂对照、单次剂量递增研究，共分为1a（健康人群）、1b[高体重指数（BMI）人群]和1c（高血脂人群）三个部分，所有参与者（56例）均随机接受MAR001或安慰剂治疗，主要目的是评估单次皮下注射MAR001至用药后141天的安全性和耐受性。

• 1a部分纳入体重≥50 kg且BMI在18~30 kg/m²、年龄18~65岁的成人健康参与者32例，其中各有6例参与者分别接受15 mg、50 mg、150 mg和450 mg的MAR001，以及各有2例参与者分别接受匹配的安慰剂；

• 1b部分纳入体重≥70 kg且BMI在30~40 kg/m²成人参与者12例，其中9例接受450 mg的MAR001，3例接受匹配的安慰剂；

• 1c部分纳入体重≥59 kg、空腹甘油三酯水平在200~500 mg/dL的参与者12例，其中8例参与者接受450 mg的MAR001，4例接受匹配的安慰剂。

研究结果显示，在1c（高血脂人群）参与者中，用药后第2天参与者的空腹甘油三酯水平即明显降低，且在第15天达到最大降幅。

▲高血脂人群使用MAR001（蓝色）和安慰剂（红色）后，空腹甘油三酯水平变化情况（图片来源：参考文献[1]）

用药后第15天时，在1c（高血脂人群）参与者中，空腹甘油三酯水平相较于基线降低了47.2%（90%CI：-61.0%~-33.4%）。校正安慰剂影响后，MAR001可使甘油三酯水平和残余胆固醇水平分别降低68.6%（90%CI：-97.4%~-39.8%）和65.5%（90%CI：-94.2%~-36.9%）。

▲高血脂人群使用MAR001（蓝色）和安慰剂（红色）后，残余胆固醇水平变化情况（图片来源：参考文献[1]）

此外，由于1a（健康人群）和1b（高BMI人群）参与者基线时空腹甘油三酯水平均正常，因此，使用450 mg MAR001在降低空腹甘油三酯水平方面的作用较弱，也未降低餐后甘油三酯水平。

所有剂量的MAR001安全性均可控且患者耐受性良好。研究未报告有死亡病例、严重不良事件。所有56例参与者中，有19例（34%）至少发生一起不良事件，其中17例（30%）共发生23起轻度不良事件、2例（3.6%）共发生3起中度不良事件。

随后，研究人员在一项针对代谢功能障碍参与者的随机、双盲、安慰剂对照1b/2a研究中，评估MAR001的用药安全性和耐受性。该研究纳入高甘油三酯血症（甘油三酯水平≥151 mg/dL且≤496 mg/dL）、2型糖尿病病史或HOMA-IR＞2.2且腹部肥胖成人参与者55例。其中10例参与者接受了150 mg MAR001、9例参与者接受300 mg MAR001、17例参与者接受450 mg MAR001，以及19例参与者接受安慰剂治疗，治疗期为12周（每2周皮下注射一次，共注射7次），而后是为期12周的安全随访。基线时，接受MAR001治疗的患者甘油三酯水平在169.9 mg/dL~219.2 mg/dL。

研究结果显示，治疗第12周时，使用MAR001的参与者甘油三酯水平和残余胆固醇水平呈现剂量依赖性降低，且用药第一周即可观察到明显降幅，高剂量MAR001在用药后第6周可达到最大降幅。校正安慰剂影响后，接受150 mg MAR001、300 mg MAR001、450 mg MAR001的参与者甘油三酯水平分别较基线降低40.6%（90%CI：-70.1%~-11.2%）、50.3%（90%CI：-88.0%~-12.7%）和52.7%（90%CI：-77.0%~-28.3%）；残余胆固醇水平分别较基线降低37.4%（90%CI：-66.1%~-8.8%）、49.3%（90%CI：-85.8%~-12.8%）和52.5%（90%CI：-76.1%~-28.9%）。

▲150 mg MAR001组（蓝色）、300 mg MAR001组（紫色）、450 mg MAR001组（绿色）和安慰剂组（红色）甘油三酯（图A）和残余胆固醇（图B）水平变化趋势（图片来源：参考文献[1]）

此外，校正安慰剂影响后，治疗第12周，450 mg MAR001参与者非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平降低7.1%（90%CI：-14.7%~-0.6%），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高了19%（90%CI：10.2%~27.8%）。

安全性方面，MAR001安全性可控且患者耐受性良好，未观察到有严重不良事件或致命不良事件的发生，发生不良事件的参与者比例也未表现出剂量依赖性增加趋势。仅有1例参与者（安慰剂组）因不良事件停止参与研究，多数不良事件均为1级或2级，可自行缓解。MAR001未引发新的肠系膜炎症，也无患者出现腹水。

《柳叶刀》发表的同期社论指出，该研究探索了新型疗法在降低甘油三酯和残余胆固醇方面的作用。在此之前，医学界已经探索了载脂蛋白C3（APOC3）和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂的作用，可分别用于治疗家族性乳糜微粒血症和纯合子家族性高胆固醇血症，但ANGPTL4抑制剂在人体中的作用研究始终较少，部分原因是在小鼠实验中观察到ANGPTL4抑制剂的安全耐受性有待提升。本次研究未观察到接受MAR001治疗的参与者有可检测到的肠系膜淋巴数量增多或淋巴结增大问题。未来仍需开展大型随机对照试验，来明确使用ANGPTL4抑制剂后患者的临床获益情况，获益不仅包含降低脂质水平，还应涵盖ASCVD风险和糖尿病风险是否有所降低。

总之，本次研究结果显示，在基线高甘油三酯水平的人群中使用MAR001，可有效降低甘油三酯水平和残余胆固醇水平，且整体用药安全性可控，患者耐受性良好。

参考资料

[1] Beryl B Cummings, Mark P Joing, Page R Bouchard, et al. Safety and efficacy of a novel ANGPTL4 inhibitory antibody for lipid lowering: results from phase 1 and phase 1b/2a clinical studies. Published Online May 15, 2025. The Lancet. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00825-6.

[2] Anders B Wulff. Safely lowering triglycerides through ANGPTL4 inhibition. Published Online May 15, 2025. The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00988-2.