【Nat Commun】CD84是AML CAR-T细胞治疗的特异性靶点

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嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，但其在急性髓系白血病（AML）中的应用仍面临重大挑战，主要原因为缺乏疾病特异性抗原。理想的靶抗原应在大多数AML细胞（包括白血病干细胞）上表达，而在健康造血细胞上不表达或极低表达，以在确保疗效的同时最大限度降低脱靶毒性。学者开展研究，鉴定并验证了CD84（SLAMF5）作为AML免疫治疗新靶点的可行性。

研究结果

CD84的表达特征——理想的AML靶抗原

通过对大规模数据集的生物信息学分析及前瞻性临床样本验证，研究发现CD84具有独特的表达谱：

在AML原始细胞上高表达且稳定：在99例初诊儿童AML中，86%表达CD84；32例复发样本中，91%表达；9例可检测到微小残留病（MRD）的随访样本中，100%表达。在继发性AML、骨髓增生异常综合征等髓系疾病中表达率也高达96%。

跨越不同分子亚型：CD84表达广泛分布于各种AML遗传亚型，与特定分子病变无明确关联，但在KMT2A和NUP98重排病例中表达趋势更高。

在正常造血干/祖细胞（HSCs）上几乎不表达：单细胞测序和流式细胞术证实，CD84在健康骨髓的造血干细胞（HSCs）和早期祖细胞中表达极低或缺失，仅单核/髓系细胞显示低水平表达，但显著低于AML原始细胞。

在多数人体正常组织中表达有限：通过公共数据库和流式分析确认。

CD84 CAR-T细胞的构建与体外活性

研究者通过噬菌体展示技术筛选出两个高亲和力scFv序列（B8和F12），构建了第二代CAR-T细胞（含CD28铰链/跨膜区、4-1BB共刺激域和CD3ζ信号域）。

体外实验结果显示：

• 强效细胞毒性：对CD84阳性AML细胞系（HL-60、SHI-1）的裂解率达60%-95%。

• 剂量依赖性杀伤：即使对CD84低表达的SHI-1细胞，在1:8的效靶比（E:T）下仍能实现>40%的裂解。

• 激活与细胞因子分泌：CAR-T细胞与靶细胞共培养后，高表达TNF-α、IFN-γ、IL-2和颗粒酶B，显示其被有效激活。

• 无耗竭表型：制备的CAR-T细胞富集中央记忆T细胞（Tcm），低表达PD-1、TIM-3等耗竭标志物。

体内疗效与特异性验证

在NSG免疫缺陷小鼠AML模型中：

• 显著降低白血病负荷：B8和F12 CAR-T治疗使小鼠体内荧光素酶信号（反映肿瘤负荷）分别降低84%和93%。

• 显著延长生存期：治疗组小鼠中位生存期较对照组明显延长。

• CAR-T细胞体内扩增与存续：在外周血、骨髓和脾脏中检测到大量人源T细胞扩增，证实抗原识别驱动的T细胞活化。

• 高度特异性：使用CD84基因敲除的SHI-1细胞（SHI-1-CD84KO）以及天然CD84阴性的U937、K562细胞进行验证，CAR-T细胞无法抑制这些非靶细胞的生长，证实其杀伤严格依赖CD84表达。

患者来源异种移植（PDX）模型中的疗效

在具有不同CD84表达水平的儿童AML-PDX模型中：

• 中/高表达PDX（#3、#8）：CAR-T治疗可实现白血病清除或显著延缓疾病进展。

• 低表达PDX（#1）：疗效有限，进一步证实治疗的特异性与CD84表达水平相关。

• 生存获益：CAR-T治疗组（n=19）较对照组（n=6）中位生存期显著延长（p<0.0001）。

• 无抗原逃逸：治疗结束后，残留AML原始细胞上CD84表达水平与初始注入细胞相当，未观察到CD84表达下调或抗原丢失。

安全性评估——不损伤正常造血功能

这是本研究最关键的临床转化价值之一：

体外安全性：与CD34+造血干细胞共培养48小时，CAR-T细胞不影响HSCs活力，也不影响其集落形成单位（CFU）的数量和分化模式。

体内人源化模型验证：在植入人CD34+细胞的NSG小鼠中，CAR-T治疗后：

• 人源细胞（hCD45+）植入率正常；

• 骨髓中CD34+细胞频率未受影响；

• CD34+细胞的克隆形成能力保持完整。

无自相残杀（Fratricide）效应：尽管T细胞自身表达低水平CD84，但长期体内监测显示CAR-T细胞可持续扩增并存活，未发生自我杀伤。

对正常呼吸道细胞无毒性：对低表达CD84的正常支气管上皮细胞（NL20）裂解活性极低。

总结

CD84是AML免疫治疗的理想靶点：其在AML原始细胞和白血病干细胞上强表达且稳定存在（包括复发和MRD阶段），而在正常HSCs上几乎不表达，实现了高效性与安全性的平衡。

CD84 CAR-T细胞具有强效抗肿瘤活性：在临床前模型中表现出强效的特异性杀伤、体内扩增能力和显著生存获益。

克服现有AML靶点的局限性：相比CD33、CD123等靶点（因在正常HSCs表达而需桥接移植），CD84的高特异性可能使其成为更安全的治疗选择；相比CD7等靶点，其在AML中的表达更广泛且稳定。

临床转化前景：研究为CD84靶向疗法（包括CAR-T）进入早期临床试验提供了强有力的理论依据，有望为复发/难治性AML患者提供新的治疗机会。

参考文献

Pigazzi, M., Merlini, S., Da Ros, A. et al. CD84 is a specific target for acute myeloid leukemia CAR-T cell therapy. Nat Commun (2026). https://doi.org/ 10.1038/s41467-026-72361-4