《Nature》子刊 | 靶向联合免疫±化疗：ALTER-L043试验探索可切除NSCLC围手术期治疗新策略

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编者按

对于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，围手术期免疫治疗联合化疗已成为新的治疗标准，但最佳联合策略仍不明确，且部分患者无法耐受化疗或希望避免化疗毒性。

近期国际权威期刊《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了ALTER-L043的II期临床试验结果。该研究聚焦于可切除NSCLC人群，评估了PD-1抑制剂派安普利单抗联合多靶点抗血管生成药物安罗替尼，在联合或不联合新辅助化疗的围手术期治疗中的疗效与安全性。该研究为可切除NSCLC患者提供了去化疗的潜在治疗选择，并探索了抗血管生成药物增强免疫治疗疗效的新策略。

非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占所有肺癌的80%至85%。对于早期患者，手术切除仍是根治的主要手段，但术后复发率高达30%至77%，5年生存率不足50%。近年来，围手术期免疫治疗联合化疗显著改善了患者预后，但临床中仍面临两大挑战：一是部分患者因合并症、体力状况差等原因无法耐受化疗；二是化疗的毒性可能影响后续手术耐受性。此外，现有方案中免疫治疗与化疗的协同机制有限，探索免疫联合抗血管生成的无化疗方案成为重要研究方向。

安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的肿瘤微环境调节作用：可促进肿瘤血管正常化、增强免疫细胞浸润、降低细胞外基质硬度，从而改善免疫治疗药物的肿瘤渗透和分布。临床前研究表明，安罗替尼与PD-1抑制剂联合可产生协同抗肿瘤效应。基于此，研究者开展了ALTER-L043试验，旨在评估派安普利单抗联合安罗替尼联合或不联合化疗作为围手术期治疗方案的有效性和安全性，并探索无化疗方案的可行性。

本研究是一项开放标签、多中心、随机、II期临床试验，共纳入90例可切除的IIB至IIIB期NSCLC患者，排除EGFR、ALK或ROS1阳性者。患者中位年龄58至66岁，超过75%为鳞癌，更贴近中国NSCLC人群特征。患者按1：1：1随机分配至三个实验组：三联方案组接受派安普利单抗+安罗替尼+化疗，双联方案组接受派安普利单抗+化疗，无化疗方案组接受派安普利单抗+安罗替尼。具体方案为术前接受3至4个周期的新辅助治疗，行根治性手术切除，术后接受匹配的辅助治疗，其中安罗替尼持续至疾病进展，派安普利单抗最长使用1年。研究的主要终点为主要病理缓解率（MPR），次要终点包括病理完全缓解率（pCR）、客观缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）和安全性。

· 研究结果与结论 ·

在数据截止时（中位随访14个月），研究结果显示：

主要病理缓解率：在三组接受手术的患者中，三联组的MPR率最高，达到 76.0%，而免疫+化疗组为57.7%，免疫+靶向组为52.4%。尽管三联组的MPR在数值上优于其他两组，但与免疫+化疗组相比，差异未达到统计学显著性（18.3%的差异，P=0.166）。

病理完全缓解率：三联组和免疫+化疗组的pCR率相当，分别为 52.0% 和 50.0%，均高于免疫+靶向组的38.1%。这表明，实现肿瘤的彻底清除可能更依赖于化疗的直接细胞杀伤作用。

手术可行性：三联组和免疫+化疗组的手术率均超过89%，而免疫+靶向组的手术率稍低（70.0%）。这说明在化疗基础上加入安罗替尼，并未增加手术难度或影响手术可行性。

生存获益趋势：在12个月EFS率方面，三联组（94.1%）和免疫+化疗组（89.3%）均优于免疫+靶向组（73.6%）。值得注意的是，免疫+靶向组虽然在短期疗效上稍逊，但其24个月EFS率（73.6%）似乎比免疫+化疗组（53.6%）保持得更好，提示安罗替尼可能通过重塑肿瘤微环境带来更持久的免疫记忆效应。当然，这仅是初步观察，需要更长时间的随访来验证。

安全性：三组的≥3级治疗相关不良事件发生率相似（20%-30%），与既往报道的免疫联合化疗方案的安全性一致。在化疗基础上加入安罗替尼并未显著增加严重不良事件或导致更高的治疗中止率。

总的来说，在可切除NSCLC患者中，围手术期派安普利单抗+安罗替尼+化疗较免疫+化疗显示出更高的主要病理缓解率，且未增加手术风险或严重影响安全性；而派安普利单抗+安罗替尼的无化疗方案亦显示出良好的病理缓解和可控的安全性，为不适合化疗的患者提供了潜在选择。尽管本研究为II期探索性试验，样本量有限，但为免疫联合抗血管生成的围手术期策略提供了重要概念验证。该研究为优化可切除NSCLC的围手术期治疗、开发去化疗方案提供了新的思路和临床证据。

参考资料：Wang M, Liu W, Guo H, et al. Perioperative penpulimab-based combination therapy in patients with resectable non-small cell lung cancer (ALTER-L043): an open-label, multicenter, randomized, phase II trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):21. Published 2026 Jan 16. doi:10.1038/s41392-025-02544-w