流水不腐，户枢不蠹——转移性乳腺癌治疗格局不断变化
2019-07-29 月下荷花 肿瘤资讯
2019ASCO乳腺癌继续教育专场中，加拿大的 Sunil Verma教授围绕转移性乳腺癌治疗提出了如下问题：转移性乳腺癌在当代如何治疗？怎样进一步扩大转移性乳腺癌治疗手段？转移性乳腺癌传统治疗模式是否会发生改变？转移性乳腺癌的未来发展方向究竟怎样？很多值得思考的问题摆在面前， Verma教授结合现有治疗进展，提出了自己的看法，即传统转移性乳腺癌治疗格局随着新药和新的研究结果公布，将会不断改变。
2019ASCO乳腺癌继续教育专场中，加拿大的 Sunil Verma教授围绕转移性乳腺癌治疗提出了如下问题：转移性乳腺癌在当代如何治疗？怎样进一步扩大转移性乳腺癌治疗手段？转移性乳腺癌传统治疗模式是否会发生改变？转移性乳腺癌的未来发展方向究竟怎样？很多值得思考的问题摆在面前， Verma教授结合现有治疗进展，提出了自己的看法，即传统转移性乳腺癌治疗格局随着新药和新的研究结果公布，将会不断改变。
转移性乳腺癌的治疗手段不断扩展
激素受体阳性转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂治疗已成为一线和二线治疗，CDK4/6抑制剂与其他药物的联合治疗也在不断进展。2019ASCO年会报道了MONALEESA-7研究首次报告了瑞博西尼联合内分泌治疗的阳性总生存结果。很多其他治疗方法也正在研究中，并将很快公布结果，α-PI3激酶抑制剂Alpelisib就是其中之一；此外还有至少二项Ⅲ期研究正在评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂；更多的雌激素受体下调剂正在开发中；正在研发的新型口服化疗药物毒性更少；抗体-药物耦合剂以及许多其他治疗手段都在探索中。
PI3激酶抑制剂
最突出的是最近获批的Alperisib，根据发表在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）的SOLAR-1研究结果，PI3激酶突变阳性患者接受Alperisib+氟维司群治疗，较对照组安慰剂+氟维司群的中位无进展生存明显延长，HR 0.65，取得很好的治疗结果，当然也要关注Alperisib的治疗毒性，尤其是高血糖副作用必需给予充分重视。
靶向HER2药物
HER2阳性乳腺癌由初始的曲妥珠单抗单药治疗，到CLEOPATRA研究显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗有更多获益，EMILIA研究显示T-DM1治疗获益以及更多的其他HER2靶向药物，均使得HER2阳性转移性乳腺癌获得更好的治疗结果。这些新的HER2靶向药物或是更高效或是与其他治疗联合在不增加毒性前提下更好的靶向癌细胞，靶向HER2的药物研究中有三项研究不得不提：首先SOPHIA研究中的Margetuximab是一种新型工程化抗体，具有更强的ADCC作用，Margetuximab+化疗治疗既往接受过抗HER2治疗患者的结果优于曲妥珠单抗+化疗；第二项NALA研究中Neratinib+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨治疗既往接受过抗HER2治疗患者，无进展生存改善；第三项是HER2CLIMB研究中的Tucatinib，它是一种HER2的小分子激酶抑制剂，目前该研究已完成招募，期待数据的公布。
阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇
三阴性乳腺癌的免疫治疗时代已经到来， IMpassion 130 研究数据显示，中位随访18个月，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗，PD-L1阳性患者的总生存从18个月延长到25个月，阿替利珠单抗也因此获批用于PD-L1阳性三阴性乳腺癌的治疗。
改变转移性乳腺癌治疗格局的治疗
PARP抑制剂
更多的新的品类药物出现，使得转移性乳腺癌的治疗选择更多，未来2～5年转移性乳腺癌的治疗会有更大的变化。OlympiAD研究显示，奥拉帕利改善BRCA胚系突变乳腺癌的无进展生存。最近，发表于NEJM的EMBRACA研究显示 ，Talazoparib能够改善BRCA突变三阴性乳腺癌和激素受体阳性乳腺癌的无进展生存。所以如果患者携带BRCA胚系突变，可选择PARP抑制剂奥拉帕利或Talazoparib治疗，这种选择使得标准治疗有了更多选择。
免疫检查点抑制剂治疗
免疫检查点阻滞治疗在乳腺癌中也大展身手，其中IMpassion 130研究中阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗已取得无进展生存改善；现在正在进行的免疫治疗研究还有IMpassion 131和IMpassion 132研究，拟明确阿替利珠单抗联合紫杉醇或是吉西他滨、卡铂、卡培他滨治疗的疗效；KEYNOTE-355研究采用帕博利珠单抗联合化疗治疗的结果也将在2019年末公布；帕博利珠单抗单药后线治疗三阴性乳腺癌的研究中，未能达到总生存获益的研究终点，目前正在进一步分析是否某个亚组患者可获益于帕博利珠单抗单药治疗；KATE2研究中采用阿替利珠单抗联合抗HER2治疗T-DM1用于HER2阳性乳腺癌的治疗；2019ASCO上有研究报告，对激素受体阳性转移性乳腺癌患者采用艾立布林联合帕博利珠单抗治疗。
抗体-药物耦合剂
抗体-药物耦合剂（ADCs）包括二个部分，一是直接靶向癌细胞的抗体，二是抗体上的绞链样结构可供携带化疗药物并将其分送至肿瘤内。鉴于此，ADCs药物必需同时满足绞链样结构稳定、抗体特异性强、携带药物可有效治疗肿瘤三个条件，才能进入临床治疗肿瘤。目前ADCs相关研究非常多且深入，EMILIA研究最初公布结果时，NEJM社论中最关注的是ADCs的应用前景，这足以说明对ADCs的重视。目前只有 T-DM1唯一一个可用于 HER2阳性转移性乳腺癌治疗的ADC，其他用于HER2阳性乳腺癌的ADCs正在研究中。此外最近还有很多其他类型的ADCs药物也在研究中，如针对HER3、TROP2的ADCs。
正在研究的靶向HER2的ADC药物DS-8201，由曲妥珠单抗与I型拓扑异构酶抑制剂Deruxtecan组成， 无论HER2低表达还是高表达时，都显示出治疗疗效，但肺间质疾病副作用比较突出。SYD 985由曲妥珠单抗与Duocarmazine组成，同样对HER2低表达和高表达乳腺癌均有治疗作用，HER2低表达指的是1+和2+。
正在研究的靶向HER3的ADC 药物U3-1402，耦合药物是I型拓扑异构酶抑制剂，HER3阳性乳腺癌占所有乳腺癌的45%～50%，U3-1402治疗的总有效率约43%，无进展生存约9个月。既往认为HER3阳性乳腺癌耐药，但U3-1402可能重新定义了这类患者的预后，并将其确认为一种新的亚型。
Sacituzumab Govitecan ADC的耦合药物是SN-38，抗体靶向TROP2受体，超过90%的三阴性乳腺癌和激素受体阳性乳腺癌表达此受体，2019年初发表于NEJM的研究显示，三阴性乳腺癌的治疗反应率约为30%，激素受体阳性乳腺癌的治疗反应率约为17%，临床获益率约为48%。
AKT抑制剂
AKT抑制剂在乳腺癌治疗上也有建树，2018ASCO公布的Ⅱ期LOTUS研究数据显示， Lpatasertib联合紫杉醇一线治疗可改善三阴性乳腺癌的无进展生存和总生存，据此推动了Ⅲ期研究的进行。其他AKT抑制剂的研究结果也显示了总生存的改善，因此现在AKT抑制剂的研究不仅用于治疗三阴性乳腺癌，同时也用于激素受体阳性乳腺癌的治疗。2019ASCO报告的Capivasertib的研究显示，与氟维司群联合治疗激素受体阳性乳腺癌可改善无进展生存，总生存有改善趋势。
转移性乳腺癌的未来治疗是不断变化的治疗
以上研究结果显示，转移性乳腺癌的治疗手段正在不断扩大，几乎所有乳腺癌亚型的治疗均不再完全等同于过去。AKT抑制剂与化疗联合不但对三阴性乳腺癌显示出疗效，而且可能对激素受体阳性乳腺癌也有治疗疗效，但需要III期研究证实；Sacituzumab Govitecan ADC显示对三阴性乳腺癌和激素受体阳性乳腺癌均有疗效，期待III期研究的结果公布；其他靶向HER2、HER3 的ADCs的治疗疗效超越了HER2过表达的传统定义；免疫检查点阻滞治疗的疗效也远不止于三阴性乳腺癌。
接下来要怎样做？有人认为在今后的研究中更要关注患者所想，要更早地诊断转移性疾病，真正了解肿瘤生物学并致力于精准治疗，因为患者需要真正有获益的治疗。此外还要减少毒性，加快药物研发，更及时的治疗患者，当然费用问题也必需关注。所有正在做和今后要做的一切，都是为了确保患者获得更有价值的治疗。
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学习了很有用不错
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