论文解读|Zhengtang Qi/Weina Liu教授团队揭示NLRP3缺失重编程肝糖代谢但未能改善MCD模型肝损伤

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NLRP3炎症小体以介导细胞和组织水平炎症反应而闻名，现已成为代谢疾病病理发生的关键调控因子。在衰老和肥胖相关的代谢紊乱模型中，NLRP3的调控与葡萄糖代谢稳态的维持密切相关。肝脏在葡萄糖稳态中发挥核心作用，NLRP3可能参与调控肝糖代谢；然而，这一代谢网络的全面图谱尚未完全阐明。在另一层面，NLRP3特异性抑制剂已被证实可减轻蛋氨酸和胆碱缺乏饮食（MCD）诱导的肝纤维化和炎症，但NLRP3基因缺失是否具有保护效应仍有待阐明。因此，明确NLRP3在肝糖代谢中的作用及其在MCD模型中的潜在保护效应，具有重要意义。

华东师范大学的Zhengtang Qi/Weina Liu教授团队在本刊发表了题为“NLRP3 deficiency reprograms hepatic glucose metabolism but fails to ameliorate hepatic inflammation and fibrosis in the MCD model”的研究快讯。该研究探讨了NLRP3在肝糖代谢中的调控作用，发现NLRP3缺失虽然导致肝糖代谢重编程，但未能改善MCD诱导的肝损伤和纤维化。

1. 研究方法

研究团队用CRISPR技术构建Nlrp3敲除（Nlrp3⁻/⁻）小鼠；通过空腹和餐后血糖检测、丙酮酸耐量试验评估糖代谢表型；采用PCR阵列和KEGG富集分析比较肝糖代谢相关基因表达差异；运用靶向代谢组学定量分析中心碳代谢中间产物；分离原代肝细胞进行糖酵解活性（ECAR）和线粒体氧化（OCR）检测；通过MCD饮食模型结合超声影像、组织病理学和ELISA评估NLRP3缺失对肝炎症和纤维化的影响。

2. 研究结果

研究团队发现Nlrp3⁻/⁻小鼠空腹血糖升高、餐后血糖降低，提示血糖调节紊乱（图1A、B）。丙酮酸耐量试验显示肝糖异生能力增强，但肝糖原积累显著减少（图1C–E）。PCR阵列分析发现糖原分解关键基因（Pygl、G6pc）和糖酵解基因（Hk3、Gck、Pfkl、Ldha）均上调；KEGG富集分析显示差异基因显著富集于以G6P为枢纽的代谢通路上（图1F、G），表明Nlrp3缺失的肝脏更倾向于分解葡萄糖，而不是储存为糖原。

图1 NLRP3缺失未能改善MCD诱导的肝损伤，但改变了肝糖代谢通量

靶向代谢组学进一步证实，Nlrp3⁻/⁻小鼠肝脏中糖酵解中间产物（G-6-P、F-6-BP、F-1,6-BP）显著消耗，乳酸水平升高，而TCA循环中间产物减少（图1H），提示有氧线粒体代谢受损。原代肝细胞实验显示NLRP3缺失增强糖酵解活性（图1I、J），Ldha和Ldhb表达上调，乳酸分泌增加（图1K、L）；同时线粒体氧化显著受损，基础呼吸、最大呼吸能力和ATP相关呼吸均降低（图1M、N）。FMN/FAD比值降低，NAD⁺/NADH比值下降，而ADP/ATP比值升高（图1O–Q），表明NLRP3缺失导致细胞能量不足和线粒体氧化能力受损，进而驱动肝糖代谢重编程——增强无氧糖酵解、减少有氧氧化。

在MCD饮食模型中，NLRP3缺失没能逆转MCD引起的门静脉直径缩小、下腔静脉狭窄和肝实质回声增强，血清ALT和AST水平也没有改善。组织学分析显示，肝脂肪变性、气球样变、炎症和NAS评分在Nlrp3⁻/⁻小鼠中均未好转。天狼猩红染色和纤维化ELISA标志物证实MCD饮食加剧了纤维化，而NLRP3缺失没有缓解作用。MCD诱导的巨噬细胞浸润、IL-1β和IL-18分泌上调以及α-SMA阳性星状细胞活化，也都不受NLRP3缺失的影响。以上结果表明，NLRP3缺失无法减轻MCD诱导的肝损伤、炎症或纤维化。

3. 研究结论

本研究揭示，NLRP3缺失通过增强无氧糖酵解重编程肝糖代谢，这可能源于有氧代谢能力受损和肝脏能量供应不足。此外，NLRP3缺失未能对MCD饮食诱导的肝炎症和纤维化提供保护作用。这些发现强调了Nlrp3在协调肝糖代谢和全身葡萄糖平衡中的新角色，为理解NLRP3在代谢性肝病中的复杂功能提供了新视角。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004106

引用这篇文章：

Zou Y, Wu X, Wang J, et al. NLRP3 deficiency reprograms hepatic glucose metabolism but fails to ameliorate hepatic inflammation and fibrosis in the MCD model. Genes Dis. 2026;13(5):101921.