ESC 2026丨陈妍教授：抗栓策略再审视——在缺血与出血之间寻找最优解——Hotline 3专场解读

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

2026年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）年会HOT LINE 3专场公布了5项重要研究，聚焦急性冠脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入（PCI）后的抗栓治疗策略，从强化抗凝、阿司匹林减停，到P2Y12受体抑制剂选择及长期双联抗血小板治疗（DAPT）降阶，为如何降低缺血事件与减少出血风险带来了新的循证证据。POCKETIN特邀天津医科大学总医院杨清教授团队，围绕LIBREXIA ACS、PREMIUM、SWITCH-SWEDEHEART、A-CLOSE及EPIDAURUS五项研究展开深入解读。研究结果显示，更强的抗栓并不必然带来更多缺血获益，而过早减弱抗栓强度同样可能付出缺血代价；如何基于患者风险特征精准把握抗栓强度与疗程，仍是ACS二级预防中需要持续探索的核心问题。

01

LIBREXIA-ACS研究：近期急性冠脉综合征后使用米维昔安

研究背景

随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、双联抗血小板治疗（DAPT）及强化降脂治疗的广泛应用，急性冠脉综合征（ACS）患者的临床预后已得到明显改善。然而，即使接受指南推荐的标准治疗，患者仍存在一定的心血管死亡、心肌梗死及缺血性卒中风险。研究显示，ACS发生后凝血系统和凝血酶生成可持续激活数月，提示在抗血小板治疗基础上进一步干预凝血通路，可能降低残余缺血风险。

既往研究发现，在抗血小板治疗基础上联合低剂量口服抗凝药，可以降低部分缺血事件，但同时会增加大出血风险。因此，如何在增强抗栓作用的同时尽量不影响正常止血功能，是ACS长期抗栓治疗领域的重要研究方向。

凝血因子XI（FXI）主要参与病理性血栓的形成和扩展，而在生理性止血过程中的作用相对有限。遗传学及流行病学研究显示，FXI水平降低与静脉血栓栓塞及缺血性卒中风险下降有关，但通常不会导致严重自发性出血。因此，选择性抑制活化凝血因子XI（FXIa）被认为可能实现“减少血栓而不过度增加出血”的治疗目标。

Milvexian是一种口服、小分子、选择性FXIa抑制剂。LIBREXIA ACS研究旨在评价：对于近期发生ACS、正在接受标准抗血小板治疗的患者，加用milvexian能否进一步降低心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中风险，同时不明显增加严重出血。

研究设计

LIBREXIA ACS是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共涉及44个国家的893个研究中心。研究于2023年4月至2025年11月期间入组患者。

图1.  LIBREXIA-ACS试验研究设计

LIBREXIA ACS研究共筛选14799例患者，其中605例筛选失败，最终14194例患者接受随机分组，包括milvexian组7094例和安慰剂组7100例。分别有7008例和7027例患者至少接受一次研究药物，共14 035例被纳入安全性分析。两组临床评估完成率均超过98%，真正失访患者极少，提示随访数据完整性较高。Milvexian组和安慰剂组分别有20.2%（1419例）和19.9%（1397例）的患者在研究总体治疗结束前提前停药，两组比例基本一致。

表1. 患者基线特征

入组患者平均年龄为63.2岁，约50%的患者年龄≥65岁，男性占78.1%。约43%的患者合并糖尿病，22%的患者既往发生过心肌梗死。

本次ACS事件中，约57.5%的患者为ST段抬高型心肌梗死，37.0%为非ST段抬高型心肌梗死。约91.7%的患者接受了PCI治疗。

随机分组时，95.2%的患者正在接受DAPT，59.8%的患者使用替格瑞洛或普拉格雷等强效P2Y12受体抑制剂；随访1年时，仍有86.1%的患者接受DAPT。两组患者的基线临床特征及抗栓治疗情况总体均衡。

研究结果

在中位12.2个月的随访期间，milvexian组和安慰剂组分别有384例（5.4%）和365例（5.1%）患者发生主要复合终点事件，包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中，两组差异无统计学意义（HR=1.05，95%CI 0.91～1.21，P=0.50）（见图2）。

图2. 主要疗效终点

 进一步分析显示，主要终点各组成事件及关键次要疗效终点的95%CI均跨越1，组间差异均无统计学意义（见表2）。上述结果表明，在标准抗血小板治疗基础上加用milvexian，不能进一步降低ACS患者发生心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的风险。

表2. 主要及关键次要疗效终点

安全性方面，milvexian组与安慰剂组主要安全性终点BARC 3c型或5型出血的发生率均为0.3%（HR=1.04，95%CI：0.58～1.87，P=0.88）。BARC 3b、3c或5型出血、ISTH大出血、GUSTO严重或危及生命出血及TIMI大出血的发生率也均无显著组间差异。然而，milvexian组BARC 2型临床相关非大出血呈数值增加（5.2% vs. 4.5%，HR=1.14，95%CI：0.98～1.33）（见表3）。两组总体不良事件、严重不良事件、因不良事件停药及死亡的发生率基本相当。总体而言，milvexian未显示严重或致死性出血风险显著增加，但可能轻度增加临床相关非大出血。

表3. 安全性终点

研究结论

LIBREXIA ACS研究显示，对于近期发生ACS且主要接受PCI和DAPT的患者，与单纯标准抗血小板治疗相比，加用milvexian 25 mg、每日2次并不能降低心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的复合风险。

安全性方面，milvexian未显示颅内出血、影响视力的眼内出血或致死性出血风险显著增加，但临床相关非大出血呈数值升高。鉴于其未带来缺血事件获益，目前不支持在ACS患者的标准抗血小板治疗基础上常规加用该剂量milvexian。

专家点评

从心血管临床实践看，LIBREXIA ACS回答了一个重要问题：在PCI、DAPT及强化降脂治疗已较为充分的背景下，进一步抑制凝血因子XIa能否降低ACS后的残余缺血风险。结果显示，milvexian未降低心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中风险，主要终点HR为1.05，且试验因达到无效性界值提前终止。因此，这一阴性结果不能简单归因于样本量不足，而是提示该治疗策略难以在现代ACS治疗基础上获得额外临床获益。

研究中95.2%的患者接受DAPT，59.8%使用强效P2Y12受体抑制剂，1年时仍有86.1%维持DAPT。充分而持续的血小板抑制可能已显著降低冠状动脉血栓风险，从而压缩了milvexian的增量获益空间。与此同时，治疗后APTT增至基线的1.59倍，BARC 2型出血也呈数值增加，说明药物确实产生了抗凝效应，疗效缺失难以完全用剂量不足解释。这也提示FXI通路对冠状动脉血栓形成的贡献，可能低于其在缺血性卒中及静脉血栓栓塞中的作用。

安全性结果同样需要审慎解读。虽然BARC 3c型或5型出血未显著增加，但两组均仅发生约20例事件，置信区间较宽，尚不能据此认定不存在严重出血风险；而BARC 2型出血由4.5%数值升至5.2%，在缺乏缺血获益的情况下，即使轻度增加出血也会削弱净临床获益。此外，研究以接受PCI和较长期DAPT的男性患者为主，并排除了高出血风险及需长期抗凝者，结果不宜直接外推至所有ACS人群。

总体而言，LIBREXIA ACS并不意味着FXIa抑制策略整体失败，而是提示其疗效具有疾病和血管床特异性。现阶段不支持在ACS患者标准抗血小板治疗基础上常规加用milvexian，临床重点仍应是个体化评估缺血与出血风险，优化DAPT强度和疗程，并落实综合危险因素管理。

02

PREMIUM：ST段抬高型心肌梗死患者在原发性经皮冠状动脉介入治疗时省略阿司匹林

研究背景

目前STEMI直接PCI后的标准抗血小板治疗仍是阿司匹林联合P2Y₁₂受体抑制剂。既往TWILIGHT、TICO及ULTIMATE-DAPT等研究显示，在PCI后先接受1～3个月DAPT、且期间无事件的患者中，停用阿司匹林、保留P2Y12抑制剂可减少出血而不明显增加缺血事件。

但这些研究回答的是“稳定一段时间后能否停用阿司匹林”，并不能回答“STEMI就诊及PCI前能否从一开始就不用阿司匹林”。STEMI早期具有血栓负荷高、全身血小板高度活化、围术期栓塞及非罪犯斑块不稳定等特点，缺血和出血风险均集中于最初数周。PREMIUM研究因此聚焦于一个更激进的问题：直接PCI时能否完全省略阿司匹林。

研究设计

PREMIUM研究一项日本69家中心开展的研究者发起、开放标签、随机、非劣效性试验。

图1. PREMIUM研究设计

研究共入组2280例患者，其中12例因不符合入选标准或重复入组被排除，最终2268例接受随机分组：普拉格雷单药组1137例，阿司匹林联合普拉格雷DAPT组1131例，其中分别有1045例和1069例接受了分配的治疗。最终，单药组1109例、DAPT组1107例，共2216例纳入全分析集；另有1047例和1094例进入安全性分析集（见图1）。两组分别有29例和19例失访，整体临床随访完成率达97.8%，提示随访数据完整性较高。单药组和DAPT组分别有162例和281例中断试验治疗或随访，其中125例和250例提前停用研究治疗，显示DAPT组研究治疗中断更为常见。

表1. 患者基线特征

两组患者的基线特征总体均衡。患者平均年龄约69岁，男性约占77%；高血压、糖尿病和慢性肾病患者分别约占75%、39%和45%，约44%的患者LVEF＜50%，约36%符合高出血风险标准，Killip Ⅲ～Ⅳ级和接受机械循环支持者分别约占8%和14%。上述特征表明，研究纳入了相当比例兼具较高缺血与出血风险的临床高危STEMI患者（见表1）。

随机分组前，仅少数患者已经接受阿司匹林或P2Y12受体抑制剂。随机分组后，两组普拉格雷负荷剂量使用率均接近100%，而普拉格雷单药组和DAPT组的阿司匹林负荷剂量使用率分别为2.1%和95.7%，表明两组抗血小板治疗策略区分清晰，研究干预执行情况良好。患者从到达医院至完成随机分组的中位时间约为43分钟，说明抗血小板治疗策略在直接PCI前的极早期阶段即已实施。

研究结果

12个月随访结果显示，普拉格雷单药组和DAPT组分别有124例和94例患者发生全因死亡、卒中或心肌梗死，Kaplan–Meier估计发生率分别为11.0%和8.5%（HR=1.34，95%CI 1.02～1.75；非劣效性P=0.40）（见表2、图2A）。由于95%CI上限1.75超过预设的非劣效界值1.50，普拉格雷单药未能证明非劣于DAPT，主要结局绝对风险增加2.5个百分点。Kaplan–Meier曲线在随机分组后早期即出现分离，提示两种策略之间的缺血风险差异主要形成于STEMI直接PCI后的早期阶段。

表2. 主要终点与次要终点

图2A. 主要结果

安全性方面，普拉格雷单药组和DAPT组分别有61例和92例患者发生BARC 3型或5型大出血，12个月发生率分别为5.6%和8.4%（HR=0.66，95%CI：0.47～0.91），普拉格雷单药组大出血绝对风险降低2.8个百分点（见表2、图2B）。但由于主要疗效终点未达到非劣效性标准，按照预设的序贯检验方案，研究未对大出血终点继续进行正式的优效性检验。因此，该结果提示普拉格雷单药可能具有减少大出血的优势，但尚不能据此得出其在安全性方面具有统计学优效性的确切结论。

图2B. 关键次要结局指标

亚组分析中，主要结局的效应方向总体倾向DAPT。年龄＜75岁、男性、BMI＜25 kg/m²、多支血管病变及接受复杂PCI的患者中，普拉格雷单药的不利信号相对突出，其中多支血管病变和复杂PCI亚组的HR分别为1.74和1.96（见图3A）。对于BARC 3型或5型大出血，多数亚组的效应方向则倾向普拉格雷单药（见图3B）。但由于亚组分析未进行多重性校正，上述结果仅能视为探索性发现，不宜据此制定确定性的亚组治疗策略。

图3A. 主要结果亚组分析

图3B. 关键次要终点指标亚组分析

研究结论

在接受直接PCI的STEMI患者中，从就诊及PCI前即省略阿司匹林、采用日本剂量普拉格雷单药，未能证明在死亡、卒中或心肌梗死方面不劣于DAPT。尽管该策略减少了大出血，但缺血事件、尤其心肌梗死及非靶病变再次血运重建有所增加。因此，STEMI直接PCI早期仍需要阿司匹林与P2Y12抑制剂的联合、互补性血小板抑制。

专家点评

从心血管临床实践看，PREMIUM并非一项简单的“阴性研究”，而是呈现出值得警惕的缺血不利信号。主要终点HR为1.34，95%CI为1.02～1.75，不仅上限超过预设的非劣效界值1.50，下限也高于1。这说明普拉格雷单药未达到非劣效，不能仅用样本量不足或统计效能有限解释，其效应方向本身即不利于单药策略。

该研究真正回答的不是“能否停用阿司匹林”，而是“何时停用”。既往P2Y12受体抑制剂单药研究通常先给予1～3个月DAPT，再从无缺血或严重出血的稳定患者中停用阿司匹林；PREMIUM则在直接PCI前即省略阿司匹林。因此，本研究否定的是STEMI急性期即刻无阿司匹林策略，并未否定平稳度过早期高危阶段后缩短DAPT。

普拉格雷单药组围术期及自发性心肌梗死均有所增加，但支架血栓并未增加，且不利信号更多见于非靶病变再次血运重建。这提示阿司匹林在STEMI早期的保护作用可能不限于预防支架血栓，还包括抑制PCI相关血小板激活及非罪犯易损斑块引发的血栓事件。尽管围术期心肌梗死定义可能将部分显著心肌损伤纳入终点，但自发性心肌梗死同样增加，使总体缺血风险难以完全由终点定义解释。

研究全部在日本完成，采用普拉格雷20 mg负荷、3.75 mg/d维持剂量，且桡动脉入路和血管内影像使用率均极高，结果不能直接外推至欧美剂量或替格瑞洛单药。不过，即使在高度优化的PCI条件下，即刻停用阿司匹林仍未保证缺血安全。对于高出血风险患者，更合理的路径仍是完成必要的早期DAPT，平稳度过缺血高危期后，再依据个体缺血与出血风险考虑停用阿司匹林。

03

SWITCH-SWEDEHEART：研究在急性冠脉综合征患者中将替格瑞洛转换为普拉格雷

研究背景

阿司匹林联合强效P2Y12受体抑制剂是急性冠状动脉综合征（ACS）患者的标准抗血小板治疗。普拉格雷和替格瑞洛均较氯吡格雷具有更强、更稳定的血小板抑制作用，并获得指南Ⅰ类推荐，但两者中何者应作为ACS患者的优先选择仍存在争议。

ISAR-REACT 5研究（冠状动脉治疗的快速早期行动：冠状动脉内支架置入与抗血栓方案）显示，普拉格雷治疗策略较替格瑞洛降低了1年内死亡、心肌梗死或卒中的复合风险，且未增加大出血。基于该研究结果，欧洲指南倾向于在拟行PCI的非ST段抬高型ACS患者中优先选择普拉格雷。然而，ISAR-REACT 5纳入的人群相对年轻、风险较低，排除了既往卒中及接受口服抗凝治疗的患者，且两组在P2Y12受体抑制剂负荷时机方面存在差异，其结果能否推广至日常临床实践仍有疑问。

瑞典部分医疗地区计划将ACS患者的默认P2Y12受体抑制剂由替格瑞洛调整为普拉格雷。研究者依托SWEDEHEART注册系统，将这一医疗政策变化转化为前瞻性随机评价，开展SWITCH-SWEDEHEART研究，比较默认普拉格雷策略与默认替格瑞洛策略对PCI治疗ACS患者临床结局的影响。

研究设计

SWITCH-SWEDEHEART是一项研究者发起、全国多中心、开放标签、基于注册系统的阶梯楔形整群随机试验。研究涉及瑞典7个医疗地区，并根据预期入组规模将其划分为3个集群。

研究开始时，所有集群均采用替格瑞洛作为默认P2Y12受体抑制剂；随后按照计算机生成的随机顺序，每隔9个月将一个集群的默认治疗策略由替格瑞洛转换为普拉格雷，直至所有集群均完成转换。研究共包括4个连续的9个月研究阶段，入组时间为2021年5月1日至2024年8月31日，1年随访于2025年8月31日完成（见图1）。由于普拉格雷全国性供应短缺及监管干预，研究预先设定了两个空白期，该期间入院的患者不纳入主要分析。

默认替格瑞洛策略推荐替格瑞洛90 mg、每日2次；默认普拉格雷策略推荐普拉格雷10 mg、每日1次，符合减量条件的老年或低体重患者减为5 mg、每日1次。具体用药仍由临床医生根据禁忌证、合并用药及患者个体情况决定。

图1. SWITCH-SWEDEHEART试验研究设计

研究共纳入17,095例接受PCI的ACS患者，其中9444例在默认替格瑞洛策略下接受治疗，7651例在默认普拉格雷策略下接受治疗。两组基线特征总体相似（见表1）。患者平均年龄为69.8岁，36.8%的患者年龄≥75岁，女性占27.8%。入院诊断中，STEMI占39.4%，NSTEMI占43.7%，不稳定型心绞痛占16.8%。约21.6%的患者接受糖尿病治疗，61.0%合并高血压，20.6%既往发生过心肌梗死，19.9%既往接受过PCI，1.8%合并心源性休克，10.1%具有口服抗凝治疗适应证。PCI采用桡动脉入路的比例约为87%，约64%的患者接受复杂冠状动脉病变介入治疗，绝大多数患者植入药物洗脱支架，反映了当代真实世界ACS介入治疗实践。

表1. 患者基线表

研究结果

1年随访期间，默认替格瑞洛策略组有1113例患者发生全因死亡、心肌梗死或卒中，粗发生率为11.8%；默认普拉格雷策略组有848例发生主要终点事件，粗发生率为11.1%。经过集群、日历时间及基线特征调整后，普拉格雷策略未显著降低主要终点风险（校正后OR=0.90，95%CI 0.77～1.06，P=0.22）。

主要终点各组成事件均未显示明确的组间差异。住院期间全因死亡或大出血的关键次要复合终点，在替格瑞洛策略组和普拉格雷策略组分别为4.2%和4.4%（校正后OR=0.91，95%CI 0.70～1.18）。

按照较宽和较窄ICD-10编码定义，普拉格雷策略组1年大出血的校正后OR分别为0.80和0.69，置信区间均未跨越1，提示默认普拉格雷策略可能减少大出血。但研究仅对主要终点进行了正式的Ⅰ类错误控制，次要终点未进行多重性校正，因此这一出血结果应被视为探索性发现，不能据此得出普拉格雷在安全性方面具有确定优势的结论。

预设敏感性分析的结果与主要分析总体一致，未显示默认普拉格雷策略能够显著降低1年主要缺血终点。

表2. 1年临床终点（意向性治疗分析）

研究结论

SWITCH-SWEDEHEART研究显示，在接受PCI的真实世界ACS患者中，与将替格瑞洛作为默认P2Y12受体抑制剂相比，将普拉格雷作为地区默认治疗策略并未显著降低1年内全因死亡、心肌梗死或卒中的复合风险。

普拉格雷策略可能与较低的大出血风险相关，但该结果来源于未经多重性校正的次要终点分析，尚不足以证明普拉格雷具有确定的安全性优势。因此，本研究不支持仅以改善缺血结局为目的，在所有PCI治疗ACS患者中常规将默认治疗由替格瑞洛统一转换为普拉格雷。

专家点评

SWITCH-SWEDEHEART的核心价值，在于其评价的并非理想试验条件下两种药物的纯药理学差异，而是将普拉格雷或替格瑞洛设为地区默认治疗策略后，在真实医疗体系中产生的总体效果。研究纳入高龄、既往卒中及具有口服抗凝适应证的患者，且主要终点随访完整，较好地反映了日常心血管临床实践。

研究主要终点OR为0.90，但95%CI跨越1，表明默认普拉格雷策略未能证明优于默认替格瑞洛策略。这一结果也不能理解为两种药物完全等效，因为置信区间仍允许普拉格雷存在一定获益或轻度不利的可能。研究否定的是普拉格雷策略能够显著改善总体缺血结局的假设，而非证明两种药物在所有患者中疗效相同。

该结果与ISAR-REACT 5并不直接矛盾。后者比较的是包含不同负荷时机的治疗策略，尤其在非ST段抬高型ACS中，普拉格雷通常在冠状动脉解剖明确后使用，而替格瑞洛多在造影前给药，结果可能同时受到药物选择与给药时机影响。SWITCH-SWEDEHEART关注的则是医疗系统层面的默认用药政策，两项研究回答的问题并不相同。

研究的解释还需考虑策略执行度。默认替格瑞洛策略下约76%的患者实际使用替格瑞洛，而默认普拉格雷策略下仅约61%使用普拉格雷，偏离策略者多改用氯吡格雷。这种不完全且不对称的依从性可能稀释药物间的真实差异，因此本研究不宜被视为严格的药物头对头比较。

普拉格雷策略的大出血校正后风险较低，提示其可能具有一定安全性优势，但出血事件依赖ICD-10编码、未经独立判定，且次要终点未进行多重性校正，仍属探索性发现。总体而言，两种强效P2Y12受体抑制剂均可用于PCI治疗的ACS患者，临床选择仍应综合ACS类型、冠状动脉解剖、既往卒中、年龄、体重、抗凝需求、出血风险、依从性及药物不良反应进行个体化决策。

04

A-CLOSE：氯吡格雷 vs. 延长双联抗血小板治疗在高危经皮冠状动脉介入术后比较

研究背景

药物洗脱支架（DES）植入后，双联抗血小板治疗（DAPT）是预防心肌梗死及支架血栓的重要措施。现行指南通常建议患者接受6～12个月DAPT，此后转为阿司匹林或P2Y12受体抑制剂单药治疗。然而，对于合并急性冠脉综合征、糖尿病、慢性肾病或复杂冠状动脉病变等高缺血风险特征的患者，PCI一年后仍存在一定的缺血事件风险，长期抗血小板方案尚未完全明确。

 既往DAPT研究显示，在支架植入12个月后继续DAPT可降低心肌梗死和支架血栓风险，但同时增加出血，且缺血获益主要集中于高缺血风险患者。另一方面，HOST-EXAM及SMART-CHOICE 3等研究表明，在完成规定疗程DAPT后，氯吡格雷单药较阿司匹林单药可减少缺血事件，并且不会增加出血，提示氯吡格雷可能是较理想的长期单药选择。

不过，既往研究主要比较氯吡格雷与阿司匹林单药，尚缺乏氯吡格雷单药与延长DAPT的直接比较证据。因此，对于PCI一年后的高缺血风险患者，停用阿司匹林、保留氯吡格雷能否在减少出血的同时维持充分的缺血保护仍不明确。A-CLOSE研究由此开展，旨在评价氯吡格雷单药在24个月净临床不良事件方面是否非劣于阿司匹林联合氯吡格雷的延长DAPT策略。

研究设计

A-CLOSE是一项在韩国19个中心开展的开放标签、多中心、随机、非劣效性试验。研究共筛选4857例患者，其中1654例因年龄＞80岁、未满足高缺血风险入选标准、需要长期口服抗凝、近期发生大出血或其他原因被排除，最终3203例患者接受随机分组：1601例接受氯吡格雷单药治疗，1602例接受氯吡格雷联合阿司匹林的延长DAPT。两组分别有9例和14例未开始指定治疗，另有14例和13例未完成24个月随访；所有随机患者均按照初始分组纳入意向性治疗分析（见图1）。

图1. A-CLOSE研究设计

入组患者平均年龄为62.6岁，男性约占82%，合并高血压及目前吸烟者分别约占58%和31%。约79%的患者在本次PCI时表现为ACS，其中STEMI、NSTEMI和不稳定型心绞痛分别约占22%、29%和28%；约40%的患者合并糖尿病，10%合并慢性肾病，既往卒中及心力衰竭患者分别约占7%和4%。高风险病变中，弥漫性长病变最为常见，约占69%；多支血管病变并植入多枚支架、分叉病变及小血管病变分别约占35%、27%和20%。患者平均接受1.2支血管治疗、植入1.6枚支架，支架总长度约44 mm（见表1）。两组基线临床特征以及冠状动脉病变和介入治疗特征总体均衡，研究人群整体具有较高的临床及病变相关缺血风险。

表1. 患者基线特征

研究结果

24个月随访期间，氯吡格雷单药组与延长DAPT组主要终点——全因死亡、心肌梗死、支架血栓、卒中或BARC 2、3、5型出血的复合事件发生率分别为5.0%和5.1%，绝对风险差为−0.1个百分点（90%CI −1.3～1.2）。由于90%CI上限低于预设的2.3个百分点非劣效界值，氯吡格雷单药达到非劣效性标准（P=0.001）。两组主要终点的Kaplan–Meier曲线基本重叠（见表2、图2A）。但这一结果仅说明两种策略的净临床复合事件率相近，并不代表其缺血及出血效应相同。

图4-2 REACT研究的无症状动脉粥样硬化发生率

图2A. 主要终点

关键次要终点呈现出明确的双向分离。氯吡格雷单药组与延长DAPT组缺血性复合终点发生率分别为3.7%和1.6%（HR=2.33，95%CI 1.47～3.69，P<0.001），Kaplan–Meier曲线在随访早期即开始分离，且组间差异随时间逐渐扩大（见表2、图2B）。相比之下，两组BARC 2、3或5型出血发生率分别为1.8%和4.1%（HR=0.43，95%CI 0.27～0.67，P<0.001），提示氯吡格雷单药可显著降低临床相关出血风险（见表2、图2C）。按绝对风险计算，延长DAPT每治疗约47例患者可避免1例缺血性复合终点事件，而氯吡格雷单药每治疗约43例患者可避免1例BARC 2、3或5型出血。

图2B. 关键次要缺血性终点

图2C. 关键次要出血性终点

主要终点各组成事件总体支持这一缺血与出血之间的权衡。与延长DAPT相比，氯吡格雷单药组全因死亡（1.3%比0.4%）、心血管死亡（0.9%比0.2%）、心肌梗死（1.4%比0.4%）及支架血栓（0.8%比0.2%）的发生率均较高；延长DAPT组则有更多BARC 3或5型出血（2.2%比0.9%）及BARC 2型出血（1.9%比0.8%）（见表1）。不过，各单项终点事件数较少，且其置信区间未进行多重性校正，因此应视为对关键复合终点的支持性证据，不宜单独作出确定性结论。

亚组分析显示，无论患者年龄、临床表现、糖尿病、慢性肾病、复杂冠状动脉病变、PRECISE-DAPT评分或DAPT评分如何，缺血性终点的效应方向总体有利于延长DAPT，而出血终点的效应方向总体有利于氯吡格雷单药，未观察到明确的治疗效应异质性（见图3）。鉴于亚组事件数有限，且置信区间未进行多重比较校正，这些结果仍应视为探索性发现。

图3. 关键缺血性终点和出血终点的亚组分析

总体而言，A-CLOSE研究主要终点达到非劣效，是氯吡格雷单药减少出血与增加缺血相互抵消的结果，而非两种抗血小板策略真正等效。对于PCI一年后仍处于高缺血风险且出血风险较低的患者，不宜仅为减少出血而常规停用阿司匹林；长期抗血小板方案仍应结合患者缺血事件的严重程度与个体出血风险进行综合决策。

研究结论

A-CLOSE研究显示，对于药物洗脱支架植入12个月后仍具有较高缺血风险的患者，氯吡格雷单药在24个月净临床不良事件方面非劣于氯吡格雷联合阿司匹林的延长DAPT；但与延长DAPT相比，氯吡格雷单药虽然降低了BARC 2、3或5型出血风险，却增加了全因死亡、心肌梗死、支架血栓或卒中构成的缺血性复合终点，并伴有较高的全因及心血管死亡发生率。研究提示，氯吡格雷单药与延长DAPT在缺血和出血方面具有方向相反的效应，高缺血风险患者PCI一年后的长期抗血小板方案应综合权衡缺血与出血风险，而不宜常规降阶为氯吡格雷单药。

专家点评

A-CLOSE研究明确指出既往“氯吡格雷优于阿司匹林作为长期单药”的研究结论，不能直接推导为氯吡格雷单药可以替代高缺血风险患者的延长DAPT。HOST-EXAM和SMART-CHOICE 3主要比较氯吡格雷与阿司匹林单药，而A-CLOSE比较的是氯吡格雷单药与阿司匹林联合氯吡格雷，回答的是停用阿司匹林是否会损失缺血保护。

缺血复合终点HR达到2.33，且死亡、心肌梗死和支架血栓均一致倾向延长DAPT，说明其缺血不利信号具有内部一致性。虽然各单项终点事件数较少、置信区间较宽且未进行多重性校正，但关键缺血复合终点经过预设序贯检验，不能视为偶然发现。

研究人群以高缺血风险、相对较低出血风险患者为主：平均年龄62.6岁，约81%为男性，PRECISE-DAPT评分≥25分者不足10%；年龄＞80岁、需要长期抗凝及近期发生大出血者均被排除。因此，延长DAPT的缺血获益主要适用于出血风险可接受的高缺血风险患者，不能外推至极高龄、口服抗凝或高出血风险人群。对于出血风险明显升高者，氯吡格雷单药仍可能具有更合理的净获益。

研究未常规开展血小板功能检测或CYP2C19基因分型，也无法区分缺血事件增加究竟主要源于停用阿司匹林，还是部分患者对氯吡格雷反应不足。在东亚人群中，这一点尤其值得关注。

总体而言，A-CLOSE并未否定氯吡格雷单药，而是限定了其适用场景：对于PCI一年后仍具有复杂冠状动脉解剖、既往ACS、糖尿病或其他高缺血风险特征且出血风险较低的患者，不宜仅为减少出血而常规停用阿司匹林；长期抗血小板治疗应同时结合DAPT评分、PRECISE-DAPT或ARC-HBR标准，进行缺血与出血风险的个体化权衡。

05

EPIDAURUS：接受PCI的房颤合并急性冠脉综合征患者强化单药抗血小板治疗1个月联合直接口服抗凝药——一项随机对照试验

研究背景

房颤合并急性冠脉综合征并接受PCI的患者，同时面临房颤相关心源性栓塞和PCI后冠状动脉及支架血栓两类风险，因此需要联合抗凝与抗血小板治疗。传统三联抗栓治疗，即口服抗凝药联合阿司匹林和P2Y12抑制剂，虽然能够兼顾两类缺血事件，却显著增加出血风险。PIONEER AF-PCI、RE-DUAL PCI、ENTRUST-AF PCI及AUGUSTUS等研究推动治疗模式转向短期三联治疗，随后采用DOAC联合单一P2Y₁₂抑制剂的双联治疗，氯吡格雷也因此成为指南推荐的默认选择。然而，荟萃分析提示，与三联治疗相比，双联治疗可能增加心肌梗死及支架血栓，且缺血风险主要集中在PCI后最初30天。此外，既往四项经典研究中仅约36%的患者因ACS接受PCI，只有约8%使用替格瑞洛或普拉格雷；同时约30%～40%的患者对氯吡格雷反应不足。因此，EPIDAURUS研究提出：能否通过尽早停用阿司匹林，同时将氯吡格雷强化为替格瑞洛或普拉格雷，在不明显增加出血的情况下减少早期缺血事件。2020年ESC指南曾以Ⅱb、C级推荐该策略，但因证据有限，2023年指南已删除相关建议，EPIDAURUS正是为填补这一证据空白而开展。

研究设计

EPIDAURUS是一项研究者发起、开放标签、平行分组、多中心随机对照研究，在德国和奥地利37家三级医疗中心开展。研究原计划纳入1,474例患者，但最终实际只纳入602例。

图1. EPIDAURUS研究设计

研究共筛查3,337例患者，其中613例符合入组条件，排除11例筛查失败者后，最终602例完成随机分组，302例接受DOAC联合替格瑞洛或普拉格雷，300例接受DOAC联合氯吡格雷及住院期阿司匹林。随访期间，强化组和对照组分别有22例和12例撤回知情同意、21例和20例死亡、1例和3例失访，最终完成6个月随访者分别为258例和266例（见图1）。治疗过程中，强化组有24例转入对照方案，对照组有2例转入强化方案；尽管存在交叉和失访，主要有效性分析仍按照随机分组纳入全部602例患者进行ITT分析，而主要安全性分析采用改良ITT人群，分别纳入278例和298例，体现了研究对有效性和安全性终点采用不同分析集的设计。

两组基线特征总体均衡（见表1）。研究人群中位年龄78岁，女性占25.6%，具有典型的高龄、高缺血及高出血风险特征；约85.6%合并高血压、33.7%合并糖尿病、26.5%既往发生心肌梗死、42.4%既往接受PCI。入组事件以NSTEMI为主，占80.2%，STEMI占19.8%；约一半患者LVEF≥50%，另有约24%的患者LVEF＜40%。患者中位CHA₂DS₂-VA评分为4分，中位HAS-BLED评分为3分，近半数存在三支血管病变，74.9%经桡动脉完成PCI。除强化组女性比例略高、对照组既往卒中比例略高外，其余人口学特征、房颤类型、心功能、合并症及介入特征基本一致，为后续组间疗效和安全性比较提供了良好的基线可比性。

表1. 患者基线特征

研究结果

随机后6周，强化组主要有效性终点WLR为1.19（95%CI 0.61～2.32，P=0.610），虽然点估计略倾向强化组，但置信区间较宽且跨越1，未能证明DOAC联合替格瑞洛或普拉格雷在减少死亡、支架血栓、心肌梗死、缺血性卒中、体循环栓塞及紧急血运重建方面优于对照策略（见图2a）。主要安全性终点WLR为0.66（95%CI 0.39～1.11），结果方向有利于氯吡格雷组；其置信区间下限低于预设非劣界值0.77，安全性非劣检验未通过（P=0.713），但也未达到对照组优效（P=0.115），表明强化方案未能证明具有可接受的安全性（见图2b）。

图2. 主要终点及主要安全性终点

Kaplan–Meier分析显示，包含紧急血运重建的缺血复合终点在6周时为HR 0.85（95%CI 0.44～1.66，P=0.639），6个月时为HR 1.14（95%CI 0.72～1.80，P=0.570），两组均无显著差异，且曲线在6周后逐渐交叉，未显示持续缺血获益（见图3a）。去除紧急血运重建后，死亡、支架血栓、心肌梗死、缺血性卒中及体循环栓塞复合终点在6周和6个月仍无差异，HR分别为0.95和1.19（见图3b）。在安全性方面，死亡或BARC≥2型出血在6周时呈增加趋势，HR为1.58（95%CI 0.93～2.66），至6个月仍未达到统计学显著性（见图3c）；单独分析BARC≥2型出血时，强化组6周风险显著升高，HR为1.87（95%CI 1.01～3.47，P=0.048），但1个月降阶为氯吡格雷后，两组曲线差距不再明显扩大，6个月差异减弱至HR 1.37（95%CI 0.88～2.14，P=0.169），提示出血风险主要集中在强效P2Y₁₂抑制剂治疗阶段（见图3d）。

图3. 疗效与安全性终点的 Kaplan–Meier 分析

主要分析进一步显示，强化治疗未显著减少任何单项缺血终点：6周支架血栓均为2例，心肌梗死为5例对7例；缺血性卒中则为4例对1例，至6个月为6例对1例，虽未达到统计学显著性，但存在数值性不利信号。与此同时，强化组6周BARC≥3型出血为4.8%对1.4%，HR为3.54；BARC≥2型出血为9.9%对5.5%，HR为1.87；任何出血为16.5%对11.7%，HR为1.65，整体呈现一致的出血增加方向（见图4a）。将样本量模拟扩增至最初计划规模后，仍未显示缺血事件减少，而出血风险增加的结论更加明显，提示提前终止可能影响缺血终点的精确性，但不太可能改变总体获益—风险方向（见图4b）。在全部患者ITT分析、按实际治疗分析及改良ITT分析中，缺血终点均未显示稳定获益，而出血终点均倾向氯吡格雷组；其中按实际治疗分析的安全性WLR为0.59（95%CI 0.35～0.99，P=0.047），进一步支持结果的稳健性（见图4c、d、e）。

图4. 敏感性分析

亚组分析显示，大多数年龄、ACS类型、房颤类型、LVEF、冠状动脉病变范围、DOAC种类及CHA₂DS₂-VA、HAS-BLED评分亚组均未发现明确的治疗交互作用。有效性方面，性别交互作用达到名义统计学显著性：女性强化组6周未发生缺血事件，而对照组发生6例，男性中则未观察到类似获益，但由于女性样本量和事件数较少，该结果仅能作为假设生成（见图5a）。安全性方面，随机前已使用P2Y12抑制剂的患者转换为替格瑞洛或普拉格雷后出血风险尤其突出，BARC≥2型出血HR为14.54，交互作用P=0.031；LVEF亚组也存在边界性交互趋势，但其余亚组结果基本一致（见图5b）。因此，亚组结果不能用于确定获益人群，反而提示在DOAC基础上进行P2Y12抑制剂转换和再次负荷时需要特别关注早期出血。

总体而言，EPIDAURUS未证明强效P2Y12抑制剂能够减少早期或6个月缺血事件，却观察到集中发生于最初1个月的一致出血增加信号。由于主要有效性优效检验未通过，后续出血、敏感性及亚组分析均应视为探索性，但其方向高度一致，不支持常规采用DOAC联合替格瑞洛或普拉格雷的强化双联抗栓策略。

图5. 亚组分析

研究结论

EPIDAURUS研究结果显示，与住院期短暂三联治疗后采用DOAC联合氯吡格雷相比，强化P2Y12抑制既未显著减少早期或6个月缺血事件，也未降低心肌梗死和支架血栓，却与临床相关及严重出血增加相关，且出血风险主要集中在最初1个月。尽管提前终止和事件数较少限制了疗效结论，但总体获益—风险方向不支持常规将DOAC与替格瑞洛或普拉格雷联合使用，并进一步支持氯吡格雷作为需要合并口服抗凝治疗患者的首选P2Y12抑制剂。

专家点评

EPIDAURUS的价值在于，它首次以随机对照方式直接检验了房颤合并ACS并接受PCI患者能否通过“停用阿司匹林、强化P2Y12抑制剂”兼顾缺血预防与出血安全。研究结果并非单纯的“未证明有效”，而是呈现出较明确的获益—风险失衡：替格瑞洛或普拉格雷联合直接Xa因子抑制剂未减少心肌梗死、支架血栓或总体缺血事件，却出现临床相关及严重出血一致增加的信号，并最终促使DSMB建议提前终止试验。尤其值得注意的是，出血差异主要在强化治疗的最初1个月形成，降阶为氯吡格雷后差异逐渐减弱，提示风险与强效P2Y12抑制阶段密切相关。此外，所有患者PCI围术期均接受过阿司匹林负荷，强化组早期实际上可能同时受到阿司匹林残余作用、强效P2Y12抑制剂和DOAC的影响；部分患者在转换药物时再次接受负荷剂量，也可能进一步增加出血。研究仍存在提前终止、样本量不足、方案偏离不对称、药物组合不统一及未富集复杂PCI患者等局限，而且由于主要有效性终点未达到优效，后续出血和亚组结果应视为探索性证据。因此，本研究不能证明所有极高缺血风险患者均绝对不适合强效P2Y12抑制剂，但明确不支持在普通AF-ACS-PCI人群中常规采用该强化策略，并进一步巩固了短期三联治疗后使用DOAC联合氯吡格雷作为默认方案的证据基础。