Nature Neuroscience：大脑神经网络刚性如何塑造自闭症行为，新技术或带来治疗曙光

研究亮点

• 利用脑状态依赖性经颅磁刺激（TMS），首次实现了对自闭症成人大脑网络刚性的非侵入性动态调节。
• 发现通过激活右侧顶叶联合叶，脑网络灵活性增强，显著减少了认知僵化、感知过稳定和社交非语言信息处理异常等核心自闭症症状。
• 揭示了神经刚性对多种自闭症特性产生因果影响的分子机制，为精准的脑调控提供理论依据和实验范式。

研究概述

近日，发表在《Nature Neuroscience》，系统揭示了大脑神经网络刚性（neural rigidity）与自闭症谱系障碍（ASD）行为特征之间的直接因果关系。该研究由日本东京大学国际神经智能中心的渡边贵光博士和滨松医科大学精神科山末秀典教授领导团队完成。研究利用结合功能磁共振（fMRI）、脑电图（EEG）、能量景观分析与经颅磁刺激（TMS）的脑状态驱动神经刺激（BDNS）系统，对50名高功能自闭症成年人与50名匹配健康对照进行了系统的行为和神经动态测量，并设计多项跨时点介入实验，细致探究了通过调节右侧顶叶联合叶（SPL）激活脑网络，缓解自闭症核心行为症状的机制及其神经动力学基础。

研究背景

自闭症谱系障碍是一类神经发育障碍，其神经机制长期解释为脑区间或网络间信息整合异常。此前大量研究发现，自闭症患者表现出全脑动态脑状态转移频率降低，即神经动态刚性增强，相关研究提示神经刚性与自闭症核心特征如重复限制行为、感知僵化及社交障碍密切相关，但神经刚性是否直接导致临床行为异常尚无定论。TMS作为非侵入性脑刺激技术，传统施刺激忽略动态脑状态，效果有限，难以揭示脑-行为因果。本研究创新采用实时脑状态监控结合TMS的BDNS技术，针对特定脑状态（吸引子态）精准施刺激，以探究调控神经刚性对自闭症各维行为改变的因果效应及其潜在脑网络机制。

主要研究成果

(1) 神经网络刚性及其与自闭症行为的关系

通过对比50名自闭症高功能成年人与50名匹配健康对照的静息态fMRI数据的能量景观分析，研究发现两组大脑均存在四个主导脑状态（两个主要态和两个次要态），但自闭症患者在主要态向次要态的能量屏障更高，态转移频率显著降低，表现出神经刚性增强（Fig1、Fig2a-d）。而这种“间接转移”频率降低与总体临床严重度（总ADOS评分）、认知僵化（任务重复长度）、感知过稳定（视觉双稳态知觉持续时间）以及非语言社交信息处理能力（NVJ比率）高度相关（Fig 2e–h），再次证明神经刚性对自闭症核心行为特征的深刻影响。

(2) EEG协议验证及在线脑状态监控

离线EEG能量景观分析显示，与fMRI类似的脑动态刚性特征，支持后续基于EEG实现在线、实时的脑状态分类与TMS同步触发。实验验证了脑状态监控的准确性（>74%）及实时性（触发延迟<0.7ms），实现基于特定脑态施刺激（Fig 2l-p）。

(3) BDNS最优刺激策略的计算机模拟

通过对9大脑网络的激励抑制模拟，发现仅对前顶叶网络（FPN）实施兴奋性刺激能有效增强间接转移频率，且激活FPN能显著降低主要态1向次要态的能量屏障，促进态转移（Fig 3b-f）。进一步分析网络功能连接强度，确定FPN内右侧顶叶联合叶（SPL）、下顶叶（IPL）及下额回（IFG）为网络激励枢纽，实验证实右SPL的兴奋性BDNS刺激效果最佳（Fig 3g-i）。脑态主要态1期间施刺激效果显著优于其他脑态，常规30分钟rTMS无效（Fig 3j）。

(4) 单次BDNS刺激引发认知灵活性改善

单次右SPL BDNS显著降低认知僵化指标（任务重复长度）（P<10^-5），而其他两项自闭症行为指标无明显变化，行为改善与神经刚性降低相关（r=0.45）（Fig 4a-c）。说明认知灵活性对应脑动态刚性调节的直接影响。

(5) 长期BDNS影响感知及社交非言语行为

12周周频BDNS持续降低神经刚性，且三项自闭症核心特征行为均显著改善，但轨迹不同：认知僵化显著改善最快（第1周），感知过稳定与非语言社交行为稍迟（第7和第9周开始，Fig 4d-h）。此长期效应间接证实神经刚性对多维自闭症行为的因果调节作用。

(6) 感知过稳定的神经机制：FPN与视觉网络的耦合

BDNS通过稳定次要脑态2延长其持续时长（Fig 5b-c）、增加FPN与视觉网络（VN）功能耦合（Fig 5f-i），该耦合强度与感知稳定性负相关（r=-0.53），中介分析支持FPN-VN耦合作为神经刚性缓解到感知改变的关键中介（Fig5n-o）。实验5调整BDNS刺激时机（VN激活，FPN不活跃时）促进FPN-VN共激活，提高刺激效果，加速感知行为改善（Fig 6b-c）。

(7) 社交非语言信息处理的神经机制：FPN、默认模式网络（DMN）与显著性网络（SAN）的三元耦合

自闭症患者FPN-DMN-SAN三网络共激活频率下降（Fig 7a-b），其强度正相关于非语言信息利用（NVJ比例）；BDNS缓解神经刚性延长次要脑态1持续时间，增强FPN-DMN及FPN-SAN耦合，进而提升三网耦合，促进非语言社交行为改善（Fig 7g-j）。调整BDNS刺激时机（DMN和SAN激活，FPN不活跃时）加快三网耦合恢复（实验6），进而加速非语言社交行为改善（Fig 8b-c），强有力支持了该神经机制。

(8) 额外对照实验确认神经及行为效应的特异性

为排除安慰剂效应，额外设计随机时机BDNS的积极对照实验，结果重复主实验行为及神经改变，参与者无法有统计学上区分刺激条件（准确率45-55%），进一步证明BDNS神经调节的特异性及行为改良的有效性。

关键结果示意与数据呈现

实验设计与行为测评示意图

自闭症脑能量景观与神经刚性分析

BDNS最优方案的计算模拟及验证

单次及长期BDNS对行为指标的影响轨迹

感知过稳定对应的脑态与网络耦合机制

社交非语言信息处理对应三网耦合机制

研究意义与未来展望

本研究系统揭示了大脑神经动态刚性作为自闭症核心病理机制的重要性及其行为多样性背后的不同神经网络机制。创新性的BDNS技术实现了基于脑态的动态实时靶向刺激，突破传统TMS随机施刺激的局限，显著且差异化改善了自闭症的认知、感知及社交特征。这为精准神经调控治疗自闭症及相关神经发育障碍提供了有力的理论证据和技术支持。尤其是揭示FPN的核心枢纽作用及其与视觉、默认模式及显著性网络的协同机制丰富了我们对自闭症神经病理的理解。

此外，BDNS作为一种实时调制脑态转移的非侵入性治疗方式，显示出安全、高效且可定制的干预潜力。未来研究可探索该方法在儿童、自闭症伴随注意缺陷多动症（ADHD）等更广泛群体中的适用性，优化刺激频率与脑态靶向参数，延长干预效果。结合多模态脑影像与机器学习技术，BDNS有望成为量身定制的个体化神经调控策略，推动自闭症康复治疗步入新时代。

梅斯点评

梅斯小编点评：本研究巧妙融合了脑能量景观、脑态实时监测及多网络功能连接分析，突破了自闭症因果机制探究的瓶颈，实现了从神经动力学到行为表现的精准链接。非侵入性BDNS策略为自闭症治疗带来了崭新视角，尤其是区别了认知、感知及社交特征对应的不同脑网络和时间动态，体现出高度的科学性与临床转化潜力。未来，结合更精细的脑态定义和更高场磁共振技术，BDNS可望发展成更灵活、个体化的治疗工具，惠及更广泛的神经发育障碍群体。

原始出处

Takamitsu Watanabe & Hidenori Yamasue. Noninvasive reduction of neural rigidity alters autistic behaviors in humans. Nature Neuroscience, Volume 28, June 2025, pages 1348–1360. https://doi.org/10.1038/s41593-025-01961-y