Nat Cancer:癌细胞是如何穿上隐形斗篷的

2020-04-24 Lauren 转化医学网

导言:PD-L1抑制剂在肿瘤癌症治疗领域中是备受关注的明星药物。相比起传统的癌症治疗手段,免疫疗法是较为安全的新疗法。PD-L1属于免疫检查点阻断药物,可帮助受肿瘤细胞“捆绑”

导言:PD-L1抑制剂在肿瘤癌症治疗领域中是备受关注的明星药物。相比起传统的癌症治疗手段,免疫疗法是较为安全的新疗法。PD-L1属于免疫检查点阻断药物,可帮助受肿瘤细胞“捆绑”的T细胞重新恢复对抗肿瘤细胞的免疫功能。

针对癌细胞表面一种名为“程序性死亡配体1”(PD-L1)的蛋白质的免疫治疗药物,已迅速成为治疗多种癌症的主要手段,通常效果显著。但确切地说,癌细胞是如何激活这种蛋白质的还尚未明确。

德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center)科学家的最新研究成果在4月21日在线发表在《自然癌症》(Nature Cancer)杂志的上,揭示了这一机制的关键部分。这些发现可能提供新的靶点,可能进一步改善目前癌症免疫治疗的效果。

近10年前,美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,简称FDA)批准了一种名为检查点抑制剂(checkpoint inhibitors)的新型药物中的第一种药物。这些药物逆转了许多类型的癌细胞用来避免被免疫系统发现的隐藏机制,允许名为T细胞的抗癌免疫细胞攻击肿瘤。

阻断其中一种隐形蛋白PD-L1和它在T细胞表面的受体之间的相互作用,形成了目前市场上几种药物的基础,包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和阿特珠单抗(atezolizumab)。

尽管这些药物已经在几种癌症上取得了进展,尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)——世界范围内与癌症相关的死亡的主要原因——但癌细胞如何过度表达PD-L1以保护自己免受免疫系统攻击仍是一个谜。

为了帮助回答这个问题,美国犹他州西南大学分子生物学副教授凯瑟琳·奥唐奈(Kathryn A.O'Donnell)博士和她的同事们首先广泛研究了哪些基因可以作为非小细胞肺癌中PD-L1的调节因子。利用CRISPR作为分子剪子去除特定基因,研究人员在一个人类NSCLC细胞系中分别去除了19000个基因。然后,研究人员使用荧光PD-L1抗体来观察哪些细胞或多或少有PD-L1。这使得他们能够识别出那些通常鼓励PD-L1产生的基因,或者阳性调节因子,以及那些阻碍PD-L1产生的基因,或者阴性调节因子。

令人惊讶的是,研究人员发现一种制造PD-L1的有效抑制剂是一种叫做UROD的基因,它在产生血红素方面起着关键作用。这种含铁的化学物质对红细胞携带氧气至关重要,但对其他细胞维持正常平衡或内环境稳定也有广泛的必要性。为了证实这些发现,研究人员使用其他方法去除NSCLC细胞中的血红素,这也促使肺癌细胞产生更多的PD-L1蛋白。

当将尿毒症消失的肿瘤植入健康小鼠体内时,小鼠的生长速度明显快于缺乏有效免疫系统的小鼠。奥唐纳说,这些发现表明,通过激活PD-L1的产生,这种基因通过抑制抗肿瘤免疫来加速癌症的发生。

进一步的实验表明,阻碍血红素产生的途径是一种叫做综合应激反应(ISR)的途径,细胞广泛用于处理各种应激条件,如低氧、毒素或营养缺乏。在这些条件下,NSCLC细胞利用一种特殊的机制,依赖于一种称为eIF5B的蛋白质,来增加PD-L1的产生。研究人员发现,即使不干扰血红素的合成,用这种单一的蛋白质刺激细胞也能促进PD-L1的产生。

奥唐纳和她的团队通过检查一个在各种癌症中过量或不足产生的基因数据库,发现编码eIF5B的基因在肺癌中经常过量产生,而在肺癌患者中这种过量产生是不良预后的一个标志。

“开发专门针对这种蛋白或其他参与制造PD-L1的蛋白的新药,有助于提高目前正在使用的免疫治疗药物的成功率,”奥唐纳说,她也是犹他州西南部哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心的成员。

前研究生研究员、这项研究的第一作者、博士施卢什·苏雷什(Shruthy Suresh)表示,“研究压力反应和癌症免疫逃避之间的关系将是未来工作的一个重要优先事项。”

原始出处:

Shruthy Suresh, BeiBei Chen, Jingfei Zhu, et.al. eIF5B drives integrated stress response-dependent translation of PD-L1 in lung cancer. Nature Cancer 20 April 2020



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