Science重磅：无需取出T细胞，体内实现CAR-T治疗！只需一针mRNA治心衰！
2022-09-24 上海细胞治疗工程技术研究中心 上海细胞治疗工程技术研究中心
mRNA仅在T细胞内存活了不到一周时间，但成功地重新编程了大量T细胞，使小鼠的心脏纤维化显著减轻，恢复大部分正常心脏的功能。
CAR-T细胞技术的运用，目前主要集中在癌症领域。这种新型免疫疗法的设想，最初由宾夕法尼亚大学Carl June教授提出，于2017年获得FDA批准，为白血病、淋巴瘤等癌症的治疗做出了巨大的贡献。
可以说，CAR-T疗法是由肿瘤研究领域孕育而生的。CAR-T产品，一度被认为是“抗癌神药”，给无数深渊中的病人带去了希望。
在以往的研究中，CAR-T疗法的操作往往十分复杂。需要先将患者的T细胞从体内取出来进行基因重编程，培养出CAR-T细胞后再送回患者体内发挥作用。整个过程，不仅程序复杂，而且价格昂贵，使很多患者对“120万一针的天价抗癌药”望而却步。
2022年1月6日，美国宾夕法尼亚大学Perelman医学院研究人员在Science上发表的“CAR-T cells produced in vivo to treat cardiac injury”研究。该研究创新性地向小鼠体内注射mRNA制剂，对患心衰的个体进行体内T细胞的重新编程，实现CAR-T治疗，成功减少了小鼠心脏的纤维化，修复心脏的功能。
图源：Science
该研究的“爆点”在于，省略了“取出T细胞”的过程，仅需一次注射，就能直接在体内完成CAR-T细胞疗法，省事又省钱。此外，CAR-T疗法一直以来的主要运用领域是肿瘤，而本研究却实现了对心衰的治疗。
在这项研究中，研究团队设计了一种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术。整个CAR-T疗法在体内是如何实现的呢？
在T细胞的修饰过程中，无论是传统还是创新方法，都需要用到治疗性的mRNA。研究学者通过修饰核苷、合成“帽子(capping)”、加长Poly-A尾来稳定mRNA，并使用密码子优化来增强其作用，来对T细胞进行基因改造，使T细胞表达嵌合抗原受体。
接下来，要轮到我们的主角——脂质纳米颗粒（LNPs）登场。LNP使得上述的过程可以在体内进行，并将CAR-T细胞限制为“瞬时形态”。
LNP可以理解为mRNA的“有目的地的交通工具”，研究学者直接将靶向的抗体修饰在LNP的表面，LNP包裹着mRNA将其运往特定的T淋巴细胞。当LNP进入T细胞后，会释放出mRNA，对T细胞进行基因编程，使其成为有功能的CAR-T细胞。CAR-T细胞被赋予了特异性，可以靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)，攻击活化成纤维细胞。
图源：Science
事实上，早在2019年，该研究团队便发现，标准的CAR-T疗法可以在心脏衰竭中发挥作用。在心衰小鼠模型中，CAR-T细胞可以靶向过度活跃的心脏成纤维细胞，帮助小鼠心脏恢复功能。
图源：Nature
然而，标准的CAR-T疗法无法运用于治疗人类的心脏纤维化疾病。成纤维细胞是人体内非常重要的一类细胞，参与伤口愈合过程。经过基因重编译的T细胞，会一直攻击成纤维细胞，并在人体内存活数月甚至数年。也就是说，CAR-T细胞的“持久性”使它持续发挥“抗纤维化”的作用，虽然改善了心脏功能，但也会影响伤口愈合。
但是，在本次的研究中，研究者克服了CAR-T细胞的“持久性”，完成瞬时抗纤维化，这也催化了“体内CAR-T疗法”的产生！
通过使用LNP，研究者将mRNA完全限制在细胞质内，使其无法进行基因组整合。同时，由于mRNA并未被整合到T细胞的DNA上，而是留存在胞质中，所以在细胞分裂的过程中，mRNA会被不断稀释，使得CAR-T细胞的存在是暂时的，解决了“持久性”的问题。
因此，mRNA仅在T细胞内存活了不到一周时间，但成功地重新编程了大量T细胞，使小鼠的心脏纤维化显著减轻，恢复大部分正常心脏的功能。
图源：Science
这篇论文的通讯作者之一Jonathan A. Epstein教授在谈及文章的创新之处时表示，“这项研究最引人瞩目的突破点在于，为不同的临床需求设计特定的T细胞，而且不必将T细胞从体内取出。”
虽然目前为止该项技术还处于动物实验阶段，研究人员也在继续测试这种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术的可靠性，但希望将来这项技术可以成功开始临床试验，造福更多心衰甚至癌症患者。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn0851
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