肝癌免疫治疗新靶点，最新Nature！

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）驱动的肝细胞癌（HCC）是一种常见的肝癌类型，其特点是免疫抑制的肿瘤微环境，导致对免疫疗法的反应性较差。ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）是一种关键的代谢酶，它连接底物可用性、线粒体代谢与脂质生物合成和基因调控。尽管ACLY在多种肿瘤中表现出抗增殖效应，但其在MASH-HCC中的作用尚不清楚。此外，ACLY抑制在临床应用中面临挑战，主要是由于补偿性代谢途径的存在。因此，研究ACLY在MASH-HCC中的作用及其对肿瘤免疫的影响具有重要的临床意义。

这篇文章的核心内容是关于ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）驱动的肝细胞癌（HCC）中的作用，以及通过遗传和药理学手段抑制ACLY如何通过重编程肿瘤代谢来增强抗肿瘤免疫反应并抑制癌症进展。研究通过构建小鼠模型、鉴定新型ACLY抑制剂EVT0185，并在多种MASH-HCC小鼠模型中验证其疗效，揭示了ACLY在肿瘤免疫中的重要作用，并为开发新的HCC治疗策略提供了理论基础。相关内容以“ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer”为题由麦克马斯特大学Gregory R. Steinberg团队发表在《Nature》上。

【关键结论】

ACLY在MASH-HCC中不仅促进肿瘤细胞的增殖，还通过调节肿瘤免疫微环境影响肿瘤进展。

遗传或药理学抑制ACLY可以增强抗肿瘤免疫反应，减少肿瘤负担，并提高现有治疗的疗效。

EVT0185作为一种新型ACLY抑制剂，通过直接抑制ACLY活性，具有潜在的临床应用价值。

【主要内容】

图1遗传抑制Acly减少小鼠MASH-HCC模型中的肿瘤负担

图中展示了通过遗传手段在小鼠中特异性敲除肝细胞中的Acly基因，能够显著降低MASH-HCC模型中的肿瘤数量、大小和严重程度。实验中，Acly基因敲除（Acly-KO）小鼠相比野生型（WT）小鼠，其肝脏肿瘤表面数量大幅减少，肿瘤脂质含量也有所降低。此外，免疫组化染色显示，Acly-KO小鼠的肿瘤和非肿瘤肝组织中ACLY蛋白表达显著降低，且这种降低主要发生在肝细胞中，而免疫细胞或间充质细胞（如内皮细胞和库普弗细胞）中的ACLY表达未受影响。这些结果表明，肝细胞特异性敲除Acly能够有效抑制MASH-HCC的发展，且这种抑制作用与肿瘤脂质代谢的改变密切相关。

图2鉴定ACLY抑制剂EVT0185及其作用机制

图中介绍了通过表型筛选鉴定出的新型ACLY抑制剂EVT0185，以及其在细胞和分子水平上的作用机制。EVT0185在小鼠原代肝细胞中表现出强大的抑制脂肪生成和胆固醇合成的能力，其半抑制浓度（IC50）为0.46µM。研究发现，EVT0185在肝脏中被SLC27A2转化为CoA硫酯形式（EVT0185-CoA），并通过冷冻电镜（cryo-EM）分析揭示了EVT0185-CoA直接与ACLY的CoA结合位点相互作用，从而抑制ACLY的活性。此外，EVT0185-CoA对ACLY的抑制作用是竞争性的，与CoA竞争结合位点。这些发现为EVT0185作为ACLY抑制剂的进一步开发提供了重要的结构基础和机制理解。

图3EVT0185在多种MASH-HCC小鼠模型中减少肿瘤负担

图中展示了EVT0185在多种MASH-HCC小鼠模型中的抗肿瘤效果。在WD-DEN模型中，EVT0185显著减少了肿瘤数量和表面面积，效果优于bempedoic酸。在WD-CCl4预防模型中，EVT0185几乎完全消除了肿瘤的发生。在18个月的WD模型中，EVT0185显著减少了肿瘤数量。此外，EVT0185与索拉非尼或仑伐替尼联合使用时，能够显著减少肿瘤负担，并在部分动物中实现完全缓解。这些结果表明，EVT0185不仅作为单一疗法有效，还能增强现有标准治疗的疗效，为MASH-HCC的治疗提供了新的策略。

图4遗传或药理抑制ACLY促进肿瘤浸润性B细胞增加

通过转录组分析和空间转录组学研究，揭示了遗传或药理抑制ACLY如何促进肿瘤浸润性B细胞的增加。与野生型（WT）小鼠相比，Acly基因敲除（Acly-KO）小鼠的肿瘤中B细胞数量显著增加，且这种增加与CXCL13趋化因子水平的升高相关。空间转录组学分析显示，EVT0185处理的小鼠肿瘤中B细胞数量也显著增加，且这些B细胞主要是浆细胞，它们在抗体产生中起关键作用。此外，基因表达分析表明，B细胞浸润与ACLY表达呈负相关，进一步证实了ACLY在调节肿瘤免疫中的重要作用。

图5B细胞在减少肿瘤负担中的关键作用

通过一系列实验，包括B细胞耗竭实验和免疫荧光成像，证实了B细胞在ACLY抑制引起的抗肿瘤效应中的关键作用。在Acly-KO小鼠中，B细胞耗竭消除了ACLY抑制的抗肿瘤效应，表明B细胞是ACLY抑制发挥抗肿瘤作用所必需的。此外，免疫荧光成像显示，Acly-KO小鼠的肿瘤边缘有更多B细胞浸润，且这些B细胞与抗原呈递细胞（如CD11c+细胞和CD4+ T细胞）相邻，形成了类似三级淋巴结构（TLS）的聚集。这些发现强调了B细胞在ACLY抑制介导的抗肿瘤免疫中的中心地位，并为开发基于ACLY抑制的免疫疗法提供了重要的生物学基础。

【全文总结】

本研究通过构建MASH-HCC小鼠模型，发现遗传抑制ACLY或使用新型ACLY抑制剂EVT0185可以显著减少肿瘤负担，并增强抗肿瘤免疫反应。研究结果表明，ACLY的抑制不仅直接抑制肿瘤细胞的增殖，还能通过增加肿瘤浸润性B细胞和三级淋巴结构（TLS）的形成来增强免疫原性。此外，研究还发现ACLY在人类MASH-HCC中上调，并与B细胞浸润呈负相关，进一步证实了其在肿瘤免疫中的重要作用。这些发现为开发新的HCC治疗策略提供了理论基础，并为靶向肿瘤代谢以增强免疫疗法反应率提供了新的方向。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09297-0