一般风险女性乳腺癌筛查：美国癌症学会指南解读
2016-07-19 MedSci MedSci原创
乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤，是美国女性死亡的第二大原因。美国癌症学会2015版一般风险女性的乳腺癌筛查指南是继2003年版发布后的12年以来首次更新，增加了相关的随机对照研究和具有一定规模的基于人群筛查的观察性研究等大量的新证据。更新的指南有一些重要的推荐：其一，筛查的年龄：40～44岁的女性应提供每年筛查的机会（一般推荐），一般风险女性应在≥45岁规律行乳腺X线钼靶筛查（强烈推荐），4
乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤，是美国女性死亡的第二大原因。美国癌症学会2015版一般风险女性的乳腺癌筛查指南是继2003年版发布后的12年以来首次更新，增加了相关的随机对照研究和具有一定规模的基于人群筛查的观察性研究等大量的新证据。更新的指南有一些重要的推荐：其一，筛查的年龄：40～44岁的女性应提供每年筛查的机会（一般推荐），一般风险女性应在≥45岁规律行乳腺X线钼靶筛查（强烈推荐），45～54岁的女性应每年筛查（一般推荐），≥55岁的女性应进行隔年筛查或继续接受每年筛查（一般推荐）；其二，筛查的方法：不推荐任何年龄的一般风险女性将临床乳房检查（CBE）作为乳腺癌的筛查方法（一般推荐）；其三，筛查的频率：从以往强烈推荐每年筛查，改为在一定的年龄段，隔年筛查或依据医生的建议和个人的偏好。为了让大家更好地了解有关乳腺癌筛查的知识及权威机构对其理念的更新，本文对《一般风险女性乳腺癌筛查——美国癌症学会2015年版指南》进行了全文翻译和深入研讨及解读，以帮助大家更好地了解乳腺癌的预防理念。
乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤，是美国女性死亡的第二大原因，美国癌症学会（ACS）报道2015年美国将有231840名女性罹患乳腺癌。但是随着乳腺癌筛查的推广和治疗的进步，乳腺癌的死亡率自1990年起已呈持续下降趋势。随着医疗机构和公共媒体对乳腺癌筛查和治疗的宣传，公众对乳腺癌的认识越来越高，但同时也带来了部分人对乳腺癌的恐慌，无论年龄高低，均频繁地到医院检查。为了更好地让大家了解有关乳腺癌筛查的知识及权威机构对其理念的更新，北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科开展了对“美国癌症学会2015年版指南：一般风险女性乳腺癌筛查”（以下简称2015版指南）的深入研讨【1】，并对部分重点问题进行了解读，以帮助大家更好地了解该疾病的预防。只要合理地应用目前的检查手段，做到早期发现，及时治疗，降低其不良预后，乳腺癌并不可怕。
2015年10月，ACS对一般风险的女性乳腺癌筛查指南再次进行了更新，这是自2003年以来该指南的首次更新。此次更新基于近年来的随机对照研究的长期随访结果及多方乳腺癌筛查数据的系统性分析，并根据女性的年龄和偏好以及是否属于乳腺癌高风险人群等因素制定，以期最大限度降低乳腺癌死亡率，延长生存期，并减少与筛查相关的危害。2012年，因乳腺癌死亡的患者平均减少了19年的寿命，造成共计783000年的潜在寿命减少。尽管由于早期筛查和治疗方案的改进，1990年后乳腺癌的死亡率正逐步降低，但预计2015年美国仍有多达40290例女性患者死于乳腺癌。
美国癌症学会上一次发布针对一般风险女性的乳腺癌筛查指南是在2003年，之后的12年中，相关的随机对照研究（RCT）和具有一定规模的基于人群筛查的观察性研究已积累了大量的新证据。此外，目前更加注重筛查相关的风险，并权衡利弊，主张根据患者价值取向、偏好、相关信息和指南推荐综合决定。2011年，ACS制定指南过程中将医疗机构的诊疗标准整合其中，以保证在指南制定和相关交流讨论过程中的指南内容的前后统一和准确可信。
2015版指南同2003年版一样，不推荐乳腺自查（BSE）作为筛查的一部分。但是专家们普遍认为，自我筛查的意义在于女性在发现任何乳腺的异常，都应及时向医生咨询，而且指南也同时指出不能过度贬低BSE在医疗资源匮乏条件下的潜在价值，对于没有条件实施乳房X线筛查以及对于乳腺癌高危风险女性来说，BSE对于乳腺癌的早期发现仍有一定的意义。在我国，乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病率之首，但由于中国女性特点（乳房体积小、致密度高，乳腺癌发病年龄较低，近一半以上发生在绝经前）及乳腺彩色二维超声具有经济便捷等优点，目前筛查仍以乳腺彩色二维超声＋CBE为主要方式。究竟何种筛查技术和筛查间隔时间对中国女性最为适宜，仍需开展大样本前瞻性临床随机对照试验进行评估。
由于2015版指南只适用于一般风险女性，对于有乳腺癌病史、高危遗传家族史、携带具有乳腺癌发病风险的BRCA突变基因、胸部放疗史等高危因素的女性，在ACS高危女性筛查指南更新前，仍推荐参考2007年版高危女性乳腺癌筛查指南。
本文作者对2015版指南进行了全文翻译和学习之后，对更新的主要要点进行了解读，希望能对广大读者有所帮助。同时本文对指南更新过程进行了详细阐述，以期在制定本国相关指南时有所借鉴。
1、指南制定的过程和方法
任何指南的产生和制定都应包含以下方面，本指南是一个很好的范例。其详细阐述了必要性、目的、产生的过程与证据来源及结论。
1.1 必要性
乳腺癌为美国女性过早死亡的首要原因，针对乳腺癌的筛查可降低其发病率和病死率。
1.2 目的
本指南为一般风险女性乳腺癌筛查指南，是对ACS制定的2003版指南的更新。
1.3 过程
ACS组织进行了一项对乳腺癌筛查相关文献的系统性证据回顾研究，对乳腺钼靶检查资料进行了分析和补充，进而回答筛查间隔时间的相关问题。指南基于客观的证据等级并在权衡利弊后进行了调整。
1.4 产生的具体过程和证据来源
新的指南制定过程中，ACS组织了由4名临床医师、2名生物统计学家、2名流行病学家、1名经济学家和2名患者代表构成的跨学科指南制定小组（GDG）。GDG提出了5个关键问题，并针对特定的人群、干预方式、比较、结果、出现结果的时间和情景（PICOTS）几方面来解决各个问题。在针对既存证据质量和推荐程度的评价方法进行评估之后，GDG最终采用了推荐、评估、制定和评估分级系统（GRADE）。GRADE被业内广为接受，具有明确的分析框架，可将患者的价值取向和偏好明确纳入以患者为中心的分析中，具有对观察性研究结果评估时的灵活性，并能在分析评估时区分证据质量和推荐强度。
ACS的GDG在接到提议后，选择了杜克大学证据合成小组开展针对乳腺癌筛查相关文献的独立系统证据评估，以进行证据审查。此外，ACS委托乳腺癌监察学会（BCSC）更新之前发表的筛查时限和相关结果的资料。ACS监察和健康服务研究项目采用从监察、流行病学和最终结果（SEER）中获得的数据，提供疾病负荷的补充资料。
GDG对于证据和推荐级别的归类受GRADE相关部分的指导，对于预期和非预期结果的平衡、女性价值取向和偏好的多样性进行归类。GDG根据GRADE指南，选择将推荐等级定为强烈推荐和一般推荐。强烈推荐代表目前共识认为该干预的获益超过不良反应；一般推荐表示有明确的证据表示患者可从中获益，但利弊关系尚不明确，或需考虑患者的价值取向和偏好（可能影响临床决定）。（表1）
GDG成员对是否同意每一项推荐及推荐强度进行投票。每项投票均为无记名投票，并有相关记录。GDG小组尽量达成100%的共识，但大于3/4同意也被认为是可以接受的。
在最终指南发表之前，26个相关外围组织和22位专家受邀对指南进行了外围评审。反馈意见被详尽记录并交由GDG审阅，以决定是否需对指南的相关叙述和推荐进行修改。
所有参加指南制定过程的相关人员均需对其所受经济和非经济关系以及可能对乳腺癌筛查指南制定过程存在利益冲突的相关活动进行声明。ACS的GDG负责人有责任在审议和决策过程中确保不同的观点得到关注。
1.5 推荐
ACS推荐乳腺癌一般风险女性应在45岁后规律行钼靶摄片检查（强烈推荐）；45～54岁的患者应每年筛查（一般推荐）；55岁及以上的女性应进行隔年筛查或继续接受每年筛查（一般推荐）；应向40～44岁的女性提供每年筛查的机会（一般推荐）；只要身体健康且预期寿命≥10年，所有的一般风险女性都应坚持行钼靶摄片筛查（一般推荐）；无论年龄高低，ACS不推荐将乳腺查体作为乳腺癌的筛查方法（一般推荐）。
1.6 结论和相关性
更新的ACS指南为乳腺癌一般风险女性提供了以循证医学为基础的建议。上述推荐应供医生和女性就诊者在确定乳腺癌筛查方案时作为讨论的依据。
2 2015版指南的重要更新
2.1 筛查年龄
本指南最重要的更新，是将乳腺癌的筛查年龄从40岁改为45岁（强烈推荐），这是因为40～44岁女性进行乳房X线筛查假阳性检查结果致使累积发生风险升高，而实际的发病率并不高。因此对于40～44岁女性应提供每年接受筛查的机会（一般推荐），然后由个人根据自身价值取向和偏好的不同决定是否接受筛查。而对于45～70岁女性则均应接受规律的X线筛查（一般推荐）；对于70岁以上（预期寿命大于10年）的健康妇女应鼓励继续接受X线筛查（一般推荐）。这是由于乳腺癌的发病率在75岁之前都较高，有26%的乳腺癌死亡病例是在74岁以后才确诊的。而且随着年龄增大，乳腺X线筛查的准确性及特异性均大大提升，因此建议该年龄段的女性只要健康状况良好，能够耐受乳腺癌筛查，均可接受乳腺X线筛查。
2.2 筛查间隔时间
指南建议45～54岁女性应每年筛查一次（一般推荐），这是由于绝经前乳腺癌发病率不断增长，因此需每年进行筛查；而基于绝经后乳腺癌发病趋势逐渐减缓的事实，对于55岁及以上女性可每两年，或继续每一年接受一次乳腺X线筛查（一般推荐）；这也是由个人根据偏好和临床指导来决定。
2.3 筛查方法
2.3.1 临床乳房检查（CBE）
指南不建议任何年龄段的一般风险女性，通过常规CBE进行乳腺癌筛查（一般推荐）。这是因为目前尚未有任何临床证据表明单独进行CBE，对乳腺癌筛查有益。且现有的证据表明，CBE有致假阳性发生率提高的可能。
2.3.2 MRI补充筛查
2007年，ACS推荐在高危（已知的高危基因突变；10～30岁有胸部放疗史；以家族史为基础的风险估算模型估计罹患乳腺癌的终生风险为20%～25%或更高）妇女中，将乳腺MRI作为对钼靶的补充筛查手段。ACS认为对于非明确高危风险但风险仍较高的妇女来说，没有足够的证据推荐或反对MRI筛查；但ACS反对在终生风险低于15%的妇女中采用MRI筛查。
3 2015版指南采纳的系统性证据审核
2015版指南采纳的系统性证据审核：①对照研究，包括RCT，汇总的患者水平的荟萃分析、系统综述、研究水平的荟萃分析；②自2000年后发表的1000多篇关于一般风险女性的观察性研究（前瞻及回顾性队列研究、基于发病的死亡率研究、病例对照研究、横断面调查）；③建模/拟合研究，这些研究可能是估算筛查所致远期效应的唯一方法，RCT及目前的技术和方案无法进行这种估算。
关键性及重要终点被纳入审查考量的项目包括：乳腺癌死亡率、生活质量、生存预期、假阳性检查结果、过度诊断、过度治疗。其他终点，例如乳腺癌治疗相关的并发症、钼靶辐射暴露等也被纳入考量，但未包含在证据审核中。（表2）
对于每一个关键问题的每一项终点，全部入选研究的证据强度都被分级评定，同时考虑偏倚的风险、一致性、指向性、精确性及关联强度（效果的重要性）。证据的汇总及详尽的关于证据审核方法学的描述与该指南同期发布。
4 2015版指南中补充分析及证据
除了证据审核，ACS授权BCSC更新了之前发表的分析——钼靶筛查频率与不同年龄段确诊肿瘤特征的关系，包括绝经情况、绝经后激素使用等，以评估12个月及24个月的筛查间隔时间的不同预后，而非之前发表的以更长的筛查间隔时间代表每年及每两年筛查。
最初制定人口筛查决策的初衷是考虑到疾病的总负荷及年龄特异的亚组负荷。为了解答筛查起始及终止年龄问题，GDG核查了一系列指标，包括年龄特异的发病率、病死率，年龄特异的以发病为基础的死亡率以及潜在的生存时间缩短。
5 2015版指南的重要推荐
5.1 推荐1
乳腺X线钼靶是目前欧美国家公认的准确性较高的乳腺癌筛查方法。指南中的证据回顾主要考虑5个方面作为研究终点：乳腺癌死亡率、预期寿命、假阳性结果、过度诊断以及生存质量改善的预期寿命。
该指南中乳腺X线钼靶筛查的起始年龄较为保守，由40岁提高至45岁。筛查的时间间隔以每5年分成一个年龄段检查疾病负荷，乳腺癌的5年绝对风险、发生比例在45～49岁女性与50～54岁女性相似，且显著高于40～44岁的女性，而这些在既往的≥40岁的女性与≥50岁的传统筛查范围比较中被掩盖。随机对照研究表明，40岁以上的女性进行筛查能够显著降低乳腺癌死亡率，而50～69岁的女性较40～49岁的女性有更大获益。进一步病例对照研究中，45～49岁的女性较40～44岁女性，死亡率下降更为显著。而且筛查起始年龄越小，终生累积的假阳性率风险越高。因此指南推荐一般风险女性应在45岁起开始接受规律乳腺钼靶X线摄影筛查，而对于有条件的40～44岁女性应进行年度筛查（一般推荐）。
关于筛查的间隔时间，由于缺乏比较乳腺癌死亡率的直接证据，证据主要来源于荟萃分析、数学模型、观察性研究和微观模拟模型等间接证据。荟萃分析和数学模型的结果均表明低于50岁的人群每年筛查一次与每两年筛查一次相比，乳腺癌的死亡率更低，而在高于50岁的人群中无显著差异。但是，每年一次筛查也导致筛查及活检的假阳性率更高。在探索筛查间隔时间与肿瘤特征的观察性研究中发现绝经前女性，23～26个月的筛查间隔时间与诊断时已处于进展期，肿瘤更大，预后差显著相关。而由于观察性研究的不确定因素（年龄、绝经状态、年轻女性筛查的敏感性下降）的影响，对于这些结果应该谨慎对待。
权衡利弊，指南推荐45～54岁的女性每年筛查一次（一般推荐），而到55岁及以后，大部分的女性已绝经，建议转为每两年一次筛查或有条件者继续每年一次筛查（一般推荐）。
5.2 推荐2
乳腺癌发生率随着年龄增长而升高，75～79岁年龄段中26%的乳腺癌死亡病例是74岁以后才确诊的。由于乳腺X线钼靶筛查的准确性、特异性随年龄增长而明显提升，因此建议该年龄段的女性只要健康状况良好，并且有10年及以上的预期寿命均可接受乳腺筛查（一般推荐）。同时指南充分考虑了年龄增长相关的预期寿命减少对于筛查获益的削减，所以在实际筛查决策中应充分考虑随着时间推移，老年女性健康优先级的变化、利弊权衡的不确定性以及个人的偏好。
5.3 推荐3
无论处于何年龄段，不建议一般风险女性通过常规临床检查进行乳腺癌预防（一般推荐）。证据回顾发现没有充分的证据证明单独CBE或者CBE联合乳腺X线钼靶检查对乳腺癌筛查有益，而且该筛查方式还使假阳性率增高。因此，不推荐CBE作为有症状的一般风险女性的筛查方式。对于乳房自我检查，2003版指南没有将乳房自我检查列入推荐。由于最近几年没有新的研究报道，2015版指南保留这一结论。（表3）
5.4 局限性
尽管指南综合了多级别的证据，包括RCT、现代服务性筛查的观察性研究、建模研究，但与指南发展所需要的证据之间差距依然很大。同时各研究中比较开始和停止筛查的年龄以及筛查间隔时间的经验不足，而且大多数研究没有提供对终生获益的评估。
随机对照研究虽然证明了乳腺X线钼靶筛查降低乳腺癌死亡率的有效性，但其荟萃分析中从20世纪60年代至90年代的不同研究，大都使用传统胶片摄像系统和单一角度拍摄，同时总体和分段年龄的死亡率降低估计来自意向性治疗分析，这些均使得荟萃分析的结果不能对现代高质量筛查的功效进行评估，尤其对于绝对利弊的估计。绝对获益的估计可能从观察性研究和现代服务性筛查中获得更好的证据。而观察性研究由于受到已知和未知因素的混淆，需要严格筛选对于有效性的可能影响因素。
GDG并未正式比较传统胶片X线摄影与数字化乳腺X线钼靶摄影的差异，除了已被证明的数字摄影系统在年轻女性和致密性乳腺上的敏感性。目前2D和3D摄影比较的数据仍太少，不足以推动当前证据回顾的发展。
过度诊断的问题仍有争议，主要在于诊断乳腺导管原位癌（DCIS）与浸润性癌的相对比例，而女性应该被告知关于过度诊断和过度治疗的可能性。问题的解决需要区分非进展性肿瘤和进展性肿瘤，甚至区分轻度进展性肿瘤和快速进展性肿瘤。新的标志物也可能有助于制定治疗决策和判断预后。
乳腺X线钼靶筛查中生活质量调整的预期寿命评估要求更完善的有效评价体系来分析健康状况，这种健康状况将更准确地获取女性对整个筛查过程、相关卫生设施以及所花费时间的感受。
6 数据来源的细节解释
与相对危险度（RR）相比，引入了避免1例乳腺癌死亡需受邀接受筛查人数（NNI）或需筛查人数（NNS）评估绝对获益更有意义。例如，Cochrane系统回顾得出为了避免1例乳腺癌死亡需要要求2000名女性进行筛查以及随访长达10年【2】。UK独立回顾得出为了避免1例乳腺癌死亡需要180名女性从50岁开始进行筛查并随访至79岁【3】。这两项研究的主要区别为前者筛查随访时间短（10年比20年），应用NNI而非NNS，筛查间隔也受到筛查随访持续时间的影响，最终得到一个较小的死亡率减低倾向（RR为0.85比0.8）。
如一些学者研究显示，通过常规RR、筛查周期、随访间隔等将差异大的绝对获益评估标准化，然后结合了标准人群和基线风险指标（如UK独立回顾研究所述）得到NNS，NNS在4个著名的实验中仍然得到20倍差异的结果（111～2000），为了减少1例乳腺癌相关死亡，筛查人数已经降至96～257人。建立NNS时长期随访的重要性在Tabár等【4】研究中得到证实（随访29年）。该研究显示为了防止1例乳腺癌相关死亡，922名40～74岁女性7年间筛查2～3次，随访20年仅需464人，随访29年则需要414人。
为了评估15年筛查的绝对获益，证据回顾应用每两年筛查率（65%）和SEER的基于发病率的死亡率来估测NNS，用于防止在多种相关死亡率降低基础上的1例乳腺癌死亡。40～49岁女性，NNS波动范围由降低40%死亡率需筛查753人到降低20%死亡率筛查1770人。50～59岁女性，NNS波动范围由降低40%死亡率筛查462人到降低20%死亡率筛查1087人。60～69岁女性，NNS波动范围由降低40%死亡率需355人到降低20%死亡率需835人。正如对NNI与NNS评估，基于主动筛查的绝对获益更受青睐，它的意义也随着疾病发病率增加而增加。如果随访能维持至25年或更久，评估结果会更有意义。
证据回顾中认为通过钼靶筛查可降低乳腺癌死亡率，增加预期寿命，这一结论具有高证据等级。但是考虑到不确定因素对最终评估的重要影响（如死亡率降低与筛查年龄及筛查间隔相关），筛查与预期寿命之间的相关性水平证据级别较低。评估预期寿命增加是通过一些间接指标实现的，当考虑到全部人群其他干预因素的时候，这个指标的意义就更加有限了。但是对于避免了乳腺癌相关过早死亡的女性个体来说增加预期寿命更有意义，因为乳腺癌较其他高发病率肿瘤，其对女性平均或总寿命影响更大。
7 筛查相关问题分析
7.1 假阳性发现
在乳腺癌筛查中假阳性结果较为常见，假阳性结果常导致额外的影像学检查。甚至有一些女性会因假阳性结果而进行活检，而绝大多数的活检结果均为良性。考虑到其危害性，GDG对致活检的假阳性结果较为重视。
Hubbard等【5】报道在BCSC40岁以上开始接受平片或数字乳腺X线摄影进行乳腺筛查的女性中，筛查10年后至少出现一次假阳性召回的非校正累积概率每年为61.3%，每两年为41.6%。在同一个研究队列里，假阳性乳腺X线致活检的10年累积概率为每年7.0%，每两年4.8%。每两年筛查一次比每年筛查一次在至少一次假阳性召回及假阳性活检的累积概率上分别减少32%和31%。
7.2 过度诊断
癌症过度诊断是指筛查检测到并没有引起症状的乳腺癌。大部分发表的关于过度诊断的研究都是在对筛查人群的疾病发生率与未进行筛查人群中观察到或预计的疾病发生率进行经验性比较的基础上做出的估计。然而，文献中的估计值从＜5%至＞50%，差异很大。
7.3 筛查开始的年龄
为确定开始筛查的推荐年龄，除了年龄段以内的好处和危害的证据以外，每5年分成一个年龄段检查疾病负荷。在25岁以后乳腺癌的发生率开始增长，并在75～79岁年龄段以下时继续增长。从以往研究中，开始筛查的年龄受大多数RCT设计的影响，设计中包括40～49岁（基于疾病负荷）为分段，也受RCT中报道的不同的结果影响。来自RCT和观察性数据证据显示在40～49岁与50～59岁的女性中进行筛查相应的获益是相似的，且应用平片与数字乳腺X线筛查的妇女召回与活检的比例也是相似的。然而，关于10年年龄组乳房X线检查的绝对获益的判断，以及40多岁与50～74岁的女性相比的判断，引发了何时开始筛查的现代争论。乳腺癌的5年绝对风险在45～54年龄段稳步增加，45～49岁女性（0.9%）与50～54岁女性（1.1%）的5年风险率是相似的，比40～44岁的女性要高（0.6%）。人口中所有乳腺癌的发生比例在45～49岁（10%）、50～54岁（12%）女性中也是相似的，与40～44岁的女性相比（6%）（图1A），与不同诊断年龄段乳腺癌死亡数分布基本相同（45～49岁10%，50～54岁11%，40～44岁7%，图1B）。除此之外，年龄特异性发生率为基础的个人生存损失在45～49岁与50～54岁是相似的，在20年的随访中所有的个人生存损失总数达到30%（图1C）。这项疾病负荷的研究提示在＞40岁女性与＞50岁女性的传统比较中，掩盖了相邻5年年龄组的相似性。
在50岁以下的女性中进行乳腺X线筛查相关的相对死亡率降低的证据质量级别在证据审核中判定为“高”，作用大小的证据为“中”。RCT的系统性回顾中普遍报道40岁以上的女性进行筛查与乳腺癌死亡率下降相关，50～69岁女性与40～49岁女性的随机比较中，前者获益更大。2009年美国预防医学工作组（USPSTF）推荐的证据综合比较了10年年龄间隔组女性，观察到40～49岁组、50～59岁组与60～69岁年龄组的RR分别为0.85、0.86和0.68。
7.4 额外活检
在CISNET乳腺癌工作组2009年的报告中提到的20种筛查策略中，只有2种是从45岁开始，45～69岁每年和每两年筛查一次。通常筛查频率增加会发现假阳性病灶，从而增加了活检次数，所以每1000例筛查的女性中有19例额外活检，但这样筛查发现的早期乳腺癌增加，会防止0.8例额外死亡【6】。
7.5 筛查间隔时间
因为缺乏通过筛查间隔时间比较乳腺癌死亡率的直接证据，GDG依赖于间接证据，包括荟萃分析、数学模型、观察性研究和微观模拟模型，来提供关于筛查间隔时间的建议。
一项比较了年龄组（＜50岁比50～69岁）与筛查间隔时间组（＜24个月比＞24个月）的筛查试验的荟萃分析发现50～69岁女性的筛查获益与筛查间隔时间无关。然而，在＜50岁的随机女性中，只在＜24个月的筛查间隔组观察到死亡率的明显下降（RR=0.82，95%CI=0.72～0.94），而在＞24个月的筛查间隔组，未观察到获益（RR=1.04，95%CI=0.72～1.50）。
在瑞典的两项研究中【4】，女性每2年及以上进行一次筛查，研究者试图明确正常的乳腺X线后乳腺癌出现的时间点。在50岁以上入组试验的女性中，在第一个2年间期中观察到很少的乳腺癌发生，而在40～49岁随机的女性中，在一次正常的乳腺X线之后12个月内对照组癌症的发生率为40%。
但是，每年一次筛查及更早开始筛查的额外获益也导致假阳性筛查及活检率更高。CISNET研究预测每隔一年筛查能维持每年筛查的81%的死亡率的获益，同时能减少一半的假阳性结果。范例模型没有探索不同筛查间隔时间与年龄的混合策略。
ACS委托BCSC探索每年与每两年筛查之间的关系，采用的筛查间隔比早期BCSC出版物里面使用的更接近12个月和24个月。研究探索了筛查间隔与肿瘤特征（ⅡB期，Ⅲ期，Ⅳ期，大小＞15mm，阳性淋巴结；具有其中任何1个或以上的特征）作为更差预后的指征。多变量分析表明预后更好的特征与40～49岁女性更短的筛查时间间隔有关，与50岁以上女性无关，但差异无统计学意义。
在决定筛查间隔时，重要的是要权衡利弊。每年一次筛查比每2年一次筛查使乳腺癌死亡率明显下降的同时，更频繁的筛查计划也导致了更高的假阳性率。鉴于每年一次的筛查比每2年一次的筛查似乎能提供额外的获益，尤其是对较为年轻的女性，GDG认为45～54岁的女性应该每年筛查一次（一般推荐）。因为绝经后女性每年一次较每2年一次筛查的获益相对较少，随着女性年龄增长，一生内接受更频繁的筛查同时也增加出现假阳性结果的机会，至55岁时，大部分的女性已绝经，应该转为每2年一次的筛查或有条件者继续每年一次的筛查（一般推荐）。
7.6 持续筛查的年龄
只要总体健康状况良好，并且有10年及以上的预期寿命，女性就应该继续乳腺筛查（一般推荐）。
乳腺癌的发病率会不断增加，直到75～79岁，每年26%的乳腺癌死亡率可归因于74岁以后的诊断（图1B）。由于乳腺钼靶X线摄影的敏感性和特异性随着年龄的增长而提高，这意味着有相当大的机会可以进一步减少老年女性乳腺癌的死亡。而没有一项RCT研究包括75岁以上的女性，观察性和模型研究发现，乳腺癌死亡率的降低与在75岁以上的女性中行乳腺X线检测相关，尽管这些研究结果必须在考虑到研究设计的局限性后谨慎解读。
和年龄增长相关的预期寿命减少削减了一部分女性的筛查获益的可能性。观察性研究显示健康状况差的老年女性，例如Charlson并发症指数（CCI）评分达到2分及以上者，由于竞争死亡原因，并没有在乳腺筛查中获得乳腺癌死亡率下降，因此这部分患者可能并非适宜的筛查对象。这是一个值得关注的问题，因为最近的研究表明，许多妇女有严重疾病或终末的健康状况仍在接受乳腺X线检查，尽管增加寿命或改善其他结果的可能性低。健康状况不佳、有严重并发症及寿命有限的患者除了易受乳腺癌治疗的危害之外，也更易从筛查中受伤害，包括与不必要的测试和过度诊断的风险相关的焦虑和不安（非乳腺癌相关原因死亡的风险增加）。因此，必须考虑健康状况和预期寿命，而不只是简单考虑筛查的年龄。
7.7 筛查的方法
ACS不建议任何年龄段的一般风险女性，通过常规CBE进行乳腺癌预防（一般推荐）。由于缺乏自我检查获益的相关证据，2003版指南没有将乳房自我检查列入推荐。一个关于CBE运行特征的追加研究表明，X线检查基础上联合CBE能够少量增加乳腺癌的检出率（2%～6%），但是考虑到假阳性率的增加和获益的不足，不推荐CBE作为有症状的一般风险女性的筛查方法。考虑到门诊时间的宝贵，临床医生应该更注重于家族史的采集，告知妇女警惕乳房的变化以及乳房X线检查的局限性和利弊。由于最近几年没有新的相关研究报道，2015版指南保留这一结论。
8 局限性
指南需要精确地量化和权衡乳腺癌筛查的利弊，GDG综合了各种来源的证据，包括随机对照试验、现代服务性筛查的观察性研究、建模研究，即便在拓宽了证据的基础上，差距依然存在。由于开始和停止筛查的年龄以及筛查的时间间隔的不同，筛查项目的经验比较不足。在这些方面，荟萃分析的结果是判断乳腺钼靶筛查功效的良好依据，但不是对现代高质量筛查的功效进行评估的证据，尤其是在计算绝对利弊时。
对证据的回顾，随机对照试验相比其他研究设计，理论上提供最少偏差。然而，从随机对照试验的绝对获益中推导估计，是基于邀请筛查而不是暴露筛查，因此会被研究组没有参加筛选的女性死亡事件所掩盖。因此，最好是以随机对照试验中基于需要筛查数量的死亡率的结果作为依据，从精心设计的观察性研究和评价现代服务筛选中获取更可靠的信息。
GDG并未正式比较胶片摄影与全数字化乳腺摄影的表现，但是数字摄影系统在年轻妇女和致密性乳房上的敏感性已被证明，而且新数据显示相比年长的妇女，年轻女性的特异性仅略差。因为目前只有很少的乳腺X线摄影设备仍然使用胶片摄影，该类比较对于政策或个人决策仅有很小的价值。虽然越来越多的DBT设备正在被用在乳腺X线筛查上，但目前2D和3D摄影比较的数据仍太少，不足以推动当前证据回顾的发展。
GDG承认现有的知识下风险是连续的，“平均”“高”“更高”风险之间的区别并不明显，关于高风险女性的推荐更新将突出这一点。对于乳腺癌风险高及分期晚的女性的筛查建议，本指南未提及。对于携带乳腺癌易感基因的女性和年轻时接受过放射治疗的女性，建议及早开始乳房X线筛查或者乳腺MRI筛查。对于有其他风险因素，如无明确易感基因的家族病史，有原位或浸润性乳腺癌病史，活检证实的增生性病变，筛查建议与目前的做法可能会有所不同。此外GDG也没有回顾关于对致密性乳房的乳腺成像的效果补充，这些女性有更高的乳腺癌风险，或者说更高的利用X线筛查无法检测到的乳腺癌风险。GDG会在完成一般风险女性乳腺癌筛查指南更新后，开始考虑收集高风险女性筛查有效性的证据。
因此，乳腺X线筛查的目的是在乳腺癌自然发展史中尽早发现微小病变降低乳腺癌的死亡率。一个成功的筛查试验是能够检测到小的浸润癌，还包括癌前病变。这可能会导致一些过度诊断，但在其他情况下，它也能提前进展性病变诊断的时间。研究最近回顾了1998—2011年被诊断和治疗的108196例DCIS，认为DCIS和浸润癌对于预后的特征和结果都是多样的，而且两者有许多共同之处。在未来，新的生物标志物可能会被发现，将有助于制定治疗决策和判断预后，帮助区分非进展性肿瘤和进展性肿瘤，甚至区分轻度进展性肿瘤和积极进展性肿瘤。新的标志物也可能有助于个性化医学的发展，为妇女提供选择治疗建议的机会。
鉴于妇女在接受乳腺癌筛查时所期望的共同协议，需要进行更多的研究，以了解与筛选有关的利益、限制和风险的信息。现有的关于X线筛查的质量调整生命年（QALY）文献指出，未来研究需要用更完善的效用评价体系来分析健康状况，这种健康状况将更准确地捕捉女性对整个筛查过程、相关卫生设施以及所花费时间的感受。从美国乳腺X线筛查大量出现的假阳性结果认识到需要开展更多研究，去理解女性因为假阳性结果导致的短期或长期的心理伤害，并且建立一个高优先级的识别方法，以减少假阳性结果的相关压力。
9 自我检查和临床检查
9.1 乳腺自我检查
在2003版指南中就不推荐乳腺自我检查作为筛查手段，但在中国乳腺的自我检查对偏远地区和医疗条件有限的地区仍然可以应用，只是要求女性发现乳腺的任何异常，都应该及时报告医生。
9.2 乳腺临床检查（CBE）
2015版指南指出没有明确证据表明CBE对40岁左右女性的乳腺癌检测有显著的贡献，所以不再推荐CBE作为一般风险女性的筛查手段。
9.3 钼靶检查的间隔时间
ACS推荐小于40岁的女性行定期CBE，40岁以上的女性每年进行钼靶检查。
10 小结
2015版指南旨在为公众和临床医生提供指导。有家族病史和病史的女性应警惕乳腺癌的发生，鼓励其积极向临床医生咨询，临床医生亦应定期评估女性的风险因素是否改变。如果属于一般风险女性，ACS鼓励在40岁左右开始关于筛查的咨询。ACS还建议应该给女性提供以下信息，包括乳腺癌的风险因素，如何降低风险以及X线筛查的局限性和利弊。
总之，ACS指南的目的是在美国女性人群中，在最小的筛查伤害下，最大限度地降低乳腺癌的死亡率并减少生命的损失；对女性何时开始和停止乳腺癌筛查以及筛查的频率提供灵活性的指导。同时ACS也注意到利弊的平衡在某些情况下将非常接近，此时女性的价值取向和偏好将导致其采用不同的决策。
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