NEJM：BTK 抑制剂 Tolebrutinib 首次证实可延缓非复发性继发进展型多发性硬化症残疾进展

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎症性疾病，其特征是免疫系统攻击保护神经纤维的髓鞘，导致神经损伤和功能障碍。随着疾病的进展，神经功能障碍可能会逐渐加重。目前，疾病修饰疗法（DMTs）主要针对外周淋巴细胞活性，有效减少了CNS的局灶性炎症和急性复发，但对与复发无关的残疾累积效果有限，且尚未有针对非复发性继发进展型多发性硬化症（SPMS）的批准治疗方法。

近期，发表在NEJM期刊的一项题为“Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis”的研究，旨在评估Tolebrutinib是否能够降低非复发性SPMS患者疾病进展风险，并探索其在减少CNS神经炎症和神经退行性变化方面的潜力。

这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（HERCULES试验），在全球31个国家/地区的264个中心进行，共筛选了1438名患者，其中1131名患者被随机分配到Tolebrutinib组（754名，每日一次60 mg）或安慰剂组（377名），并根据年龄和地理区域进行分层。研究的主要终点是至少持续6个月的确认残疾进展，通过时间-事件分析进行评估。关键次要终点包括至少持续3个月的确认残疾进展、至少持续6个月的确认残疾改善（残疾改善定义为EDSS评分从基线下降≥1.0分）以及从第6个月到试验结束时大脑体积的百分比变化。

结果显示，Tolebrutinib组和安慰剂组患者的人口统计学和疾病特征相似，平均年龄约为40岁，大多数为白人，基线时的平均EDSS评分为5.5左右，表明存在中度残疾。Tolebrutinib组中确认残疾进展持续至少6个月的参与者比例为22.6%，而安慰剂组为30.7%。与安慰剂组相比，Tolebrutinib组残疾进展的风险降低了31%（风险比为0.69；95%置信区间为0.55至0.88；P=0.003）。这一结果表明Tolebrutinib在延缓残疾进展方面具有显著效果。Tolebrutinib组与安慰剂组相比，在至少持续3个月的确认残疾进展方面也有改善（风险比为0.76；95%置信区间为0.61至0.94；P=0.01）。

在MRI相关的病变进展方面，Tolebrutinib组每年新的或扩大的T2加权MRI病变的平均数量显著少于安慰剂组（相对风险为0.62；95%置信区间为0.43至0.90；P=0.01）。此外，Tolebrutinib组在九孔柱测试和定时25英尺行走测试中显示出了更好的功能保持趋势，尽管部分结果未达到统计学显著性。

Tolebrutinib组中有81.5%的参与者报告了不良事件，略高于安慰剂组的78.1%。Tolebrutinib组中常见的不良事件包括COVID-19和尿路感染。严重的不良事件在Tolebrutinib组中发生率为15.0%，略高于安慰剂组的10.4%。特别注意的是，Tolebrutinib组中有4.0%的参与者出现了丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高超过正常范围上限3倍的情况，而安慰剂组为1.6%。其中1名Tolebrutinib组的参与者因肝移植后的术后并发症死亡，被认为可能与Tolebrutinib相关。

总之，在非复发性SPMS患者中，Tolebrutinib治疗相较于安慰剂显著降低了至少持续6个月的确认残疾进展风险，同时在减少新的或扩大的MRI病变数量方面也显示出优势。Tolebrutinib是首个在非复发性SPMS患者中显示出能够延缓残疾进展的BTK抑制剂，其独特的优势在于能够穿透血脑屏障，直接作用于CNS内的炎症细胞，这可能解释了其在减少残疾进展和MRI病变方面的效果。该研究结果为SPMS的治疗提供了一种新的潜在选择，有望改善患者的生活质量并减缓疾病进展。

原始出处

Robert J. Fox, M.D. Amit Bar-Or, M.D., Anthony Traboulsee, M.D.Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis.April 8, 2025
N Engl J Med 2025;392:1883-1892 DOI: 10.1056/NEJMoa2415988