AASLD重磅 | TLM Debrief 深度解读MASLD的最新进展与未来方向

第76届美国肝病研究学会年会(The Liver Meeting 2025)于2025年11月7-11日在华盛顿特区召开。TLM Debrief聚焦基础科学、病毒性肝炎、门脉高压、肝细胞癌、酒精相关性肝病及代谢相关脂肪性肝病(MASLD)等多个重点领域。其中，MASLD仍是全球高度关注的核心主题之一。本届年会共收录630篇MASLD相关摘要，其中45项为口头报告，涵盖从基础机制、风险评估、无创诊断优化到药物研发及真实世界预后等多方面最新进展。

在众多高质量研究中，美国弗吉尼亚大学M. Shadab Siddiqui教授对MASLD领域的流行病学趋势、风险分层策略、无创诊断工具、临床管理路径以及治疗手段等内容进行了系统而深入的总结。基于此次Debrief的重点方向，南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授团队从中遴选出8项具代表性的研究成果，以下将逐一呈现其主要发现。

一

NO. 2014

错失早期治疗良机：美国人群中纤维化负担与疾病认知趋势——2017-2023年全国健康与营养调查结果

背景

MASLD已成为全球慢性肝病的首要病因。合并脂肪性肝炎(MASH)/中度纤维化(F2-F3)的MASLD患者符合接受Resmetirom治疗的条件；该药已获FDA批准用于MASH，有望改善临床结局。

然而，在实际临床中，识别MASLD 进展风险人群及符合Resmetirom使用条件的患者仍面临巨大挑战，因为大多数患者无明显症状，诊断依赖临床医生高度警觉。本研究旨在评估美国成年MASLD 患者纤维化负担的时间趋势，以及他们对自身肝病状况的认知情况。

方法

利用2017-2020年3月(疫情前)及2021年8月-2023年8月(疫情后)美国国家健康与营养调查(NHANES)数据，纳入年龄≥18岁且具备有效振动控制瞬时弹性成像(VCTE)及体重指数(BMI)的成年人。肝脂肪变性(HS)定义为受控衰减参数(CAP)≥274 dB/m。

依据最新命名规则，将HS个体分为MASLD、MetALD或酒精相关肝病(ALD)。肝纤维化2-3期(F2-F3)以肝脏硬度8-15 kPa界定；代偿期进展性慢性肝病(cACLD)以肝脏硬度≥15 kPa界定。

 结果

共纳入13188名成年人，推算代表2.19亿美国人口。其中，疫情前后分别估计有5050万与3040万人患有MASLD。疫情前13.4%，疫情后15.7%的 MASLD患者(P=0.15)存在肝脏硬度为8-15 kPa的中度纤维化(F2-F3)，符合Resmetirom的使用条件。MASLD相关cACLD的患病率由疫情前3.7%显著升至疫情后5.4%(P=0.02)。

值得注意的是，MASLD患者对肝病的知晓率始终低下(疫情前6.3% vs疫情后6.7%，P=0.64)。虽在MASLD-cACLD人群中，知晓率由疫情前8.4%显著提高至疫情后20.4%(P=0.02)，但符合Resmetirom治疗条件的MASLD参与者知晓率仍低(疫情前12.6% vs疫情后10.3%，P=0.53)。与知晓相关的因素包括中心型肥胖(OR 3.2；95%CI 1.1–9.9)、高血压(OR 1.5，95%CI 1.1–2.3)及糖尿病(OR 1.7，95%CI 1.1–2.6)。

结论

疫情后MASLD患者中cACLD人群的疾病认知度有所提升，但该人群已处于高风险阶段且不再符合早期干预的最佳获益条件。约13-15%的MASLD患者符合Resmetirom使用标准，但仅1/10对自身状况有所认知。本研究强调了亟需扩大筛查范围、改善风险分层策略、提升弹性成像可及性，以便及早识别适合干预的高危人群。

二

NO. 2497

优化筛查指标可将临床路径中MASLD相关纤维化筛查需求降低逾50%

背景

糖尿病、肥胖及丙氨酸转氨酶(ALT)升高是当前用于筛查(进展期)肝纤维化的常见指标。然而，现行指南在应筛查人群的建议上存在差异随着代谢相关共病的患病率持续上升，本研究利用基于人群的数据，旨在优化筛查标准，以减少在普通人群中开展肝纤维化筛查的需求。

方法

研究纳入NHANES 2017-2020队列中年龄18-80岁、无过量饮酒史且BMI≥18.5 kg/m²的参与者。基于多项国际指南所定义的筛查指标，估算满足筛查条件的人群比例；并在不同筛查指标层级中分层评估肝硬度(LSM)≥8 kPa的患病率。所有估计均采用NHANES提供的加权抽样体系进行调整。

 结果

共纳入5904名受试者(平均年龄47岁，男性占49%)，其中8.9%的参与者存在LSM ≥8 kPa。现行筛查指南将60%–76%的普通人群列为筛查对象，对LSM≥8 kPa的阳性预测值(PPV)仅为11.1%–13.5%；而在不符合任何筛查标准的24%–40%人群中，LSM≥8 kPa患病率仅2.0%–2.2%。部分亚组并未表现出LSM≥8 kPa风险升高，例如：糖尿病但ALT正常且无肥胖者，或Ⅰ–Ⅱ级肥胖但无糖尿病且ALT正常者。

基于上述发现，优化后的筛查策略仅将22%人群纳入需筛查范围，同时保持96.3%的高阴性预测值(NPV)，并将LSM≥8 kPa的PPV提升至27.7%。对于LSM ≥12 kPa，其NPV为 98.9%，PPV为10.0%。不同年龄组均呈现类似趋势。

结论

现行指南策略将60%–76%的美国人群纳入肝纤维化筛查范围。本研究表明，通过细化筛查标准，可将目标人群安全缩减逾半至22%；尤其当缺乏糖尿病或Ⅲ级肥胖时，部分代谢危险亚群并未表现出(进展期)肝纤维化风险显著增加。

三

NO. 2082

FIB-4评分在MASLD中的局限性：活检证实队列中三分之一进展期纤维化病例被漏诊

背景

纤维化-4(FIB-4)指数被广泛用于排除MASLD患者的进展期肝纤维化，其临界值设定为<1.3。然而该指标的诊断准确性存在差异，误判可能导致治疗延迟。本研究以肝脏硬度检测(LSM)和肝活检作为参照标准，评估FIB-4<1.3的阴性预测值，并识别假阴性病例的相关因素。

方法

回顾性筛选2012-2016年间转诊接受Fibroscan检查的MASLD患者。临床数据、生化指标及人体测量学参数均从电子健康档案中提取。将FIB-4指数分别与肝脏硬度值(≥8kPa)、肝活检病理分期及临床结局进行对比分析。采用SPSS与R软件进行统计学处理。

 结果

在832名患者(64%为男性；中位年龄51岁；中位体重指数29.7 kg/m²；41%为非白人)中，与LSM相比，FIB-4指数误判率为31.4%(262/832)。在324名FIB-4≥1.3的患者中，55.6%肝脏硬度检测结果正常；而在508名FIB-4<1.3的患者中，16.1%存在肝脏硬度升高。299名患者接受了肝活检，其中176名FIB-4<1.3的患者中有33.5%存进展期纤维化(≥3期，NASH CRN)。假阴性结果更常见于糖尿病患者(26.8% vs 11.7%，P<0.001)、高血压患者(26.2% vs 12.3%，P<0.001)以及体重指数≥27.5 kg/m²者(21.6% vs 8.6%，P=0.004)。

多变量分析显示，体重指数(OR 1.11，95%CI 1.04-1.18；P<0.001)和高血压(OR 2.27，95%CI 1.06-4.86；P=0.036)是假阴性的独立预测因素。基于多变量逻辑回归构建的联合预测模型(因变量：进展期纤维化；自变量：FIB-4指数、体重指数、高血压及糖尿病)在预测效能上显著优于单一FIB-4指数。该模型公式为：

其中各变量系数由R语言逻辑回归分析得出。模型比较结果显示，联合模型在重新分类能力与综合判别方面均具显著优势(净重新分类指数NRI = 0.0433, P = 0.03；综合判别改善指数IDI = 0.2320, P < 0.001)。

随访期间，14%的假阴性患者出现肝脏相关并发症，16%发生心血管事件，2%死亡。Cox回归分析显示，虽然假阴性结果在肝脏(HR 0.80-0.66，P>0.3)、心血管(HR 1.18-1.35，P>0.4)或死亡率(HR 2.04-3.66，P>0.2)方面无显著差异，但趋势变化提示可能存在临床意义。

结论

FIB-4<1.3会漏诊1/6经肝脏硬度检测和1/3经活检证实的进展期纤维化患者。体重指数升高和高血压会增加假阴性风险。这些发现支持将代谢危险因素纳入MASLD纤维化分层评估，以提高诊断准确性并避免延误治疗。

四

NO. 3066

"FIB-4 MORE"：在多元化城市内分泌诊所中优化2型糖尿病患者的MASLD筛查与管理

背景

MASLD影响65-70%的成年2型糖尿病(T2D)患者。尽管内分泌学会指南建议使用纤维化-4指数(FIB-4)对T2D成人进行筛查，但其临床实践中的筛查率仍然较低。在本项目开展前，我们的电子健康档案系统缺乏标准化筛查工具，进而导致错失早期检测和风险分层的机会。

方法

针对城市多元化人群，我们在单个三级医疗系统中开展了一项干预前后质量改进项目，旨在六个月内将T2D患者的MASLD筛查率提高15%。项目开发两个SmartPhrase(“.FIB-4”和“.FIB-4 MORE”)，用于计算和解读FIB-4指数，并启动相应的实验室检查、影像学检查和转诊流程。该SmartPhrase共享给所有内分泌科医护人员，他们同时接受了现场教育培训和电子邮件指导。数据收集涵盖干预前3个月和干预后4个月。研究纳入成年T2D患者的临床就诊记录，排除1型糖尿病(T1D)或已接受肝病专科治疗的患者。

 结果

主要结局是接受FIB-4检测进行MASLD筛查的T2D患者比例。干预前三个月(第1-12周)的基线中位筛查率为4%。干预后四个月(第13-29周)的中位筛查率增加到47%，最终达到59%。通过模板记录追踪智能短语的使用情况，44%的医生将其纳入模板。在FIB-4为中/高风险(即下游临床行动的综合指标：肝病转诊、实验室检查和影像学检查)的患者中，尽管总体转诊和影像学检查的数量较低，且不同医生之间的随访行动不一致，干预后比例仍从17%显著增加到43%(P=0.019)。

结论

基于电子健康记录的决策支持工具为改善T2D患者的MASLD筛查提供了一种可行且可推广的策略。在我们的内分泌诊所中，这些工具使FIB-4的MASLD筛查率提高了14倍，并改善了下级临床行动，特别是在中/高风险评分的患者中。SmartPhrase模板整合和医生的接受度是采用的关键驱动因素。

然而，诸如影像学检查和转诊等后续行动的应用并不一致，这凸显了需要加强结构化筛查路径，以将识别与及时、协调的管理联系起来。未来的方向包括增强自动化(例如，实验室提示)和纳入 ELF(增强肝纤维化)检测。

五

NO. 0150

Efruxifermin改善由MASH所致代偿期肝硬化患者的门静脉高压标志物：基于Baveno VII标准的评估结果——来自一项为期96周的安慰剂对照2b期临床试验(SYMMETRY研究)

背景

在SYMMETRY临床试验中，Efruxifermin(一种双价FGF21类似物)在组织学上改善了MASH所致代偿期肝硬化患者的肝纤维化(NCT 05039450)。该人群中存在临床显著性门静脉高压(CSPH)与肝失代偿的高风险密切相关。本研究作为二次分析，采用临床实践中常用的非侵入性检测方法，评估Efruxifermin治疗对CSPH存在及肝失代偿风险的影响。

方法

SYMMETRY是一项2b期、随机、安慰剂对照、双盲临床试验，共纳入181例经肝活检确诊的代偿期肝硬化患者(PMID:40341827)。受试者按1:1:1比例随机分配接受每周一次皮下注射Efruxifermin(28mg或50mg)或安慰剂，治疗持续96周。

每位受试者在基线及第96周时接受以下评估：(1)依据Baveno VII标准，结合瞬时弹性成像(FibroScan)测得的肝脏硬度值(LSM)及血小板计数，判断是否存在CSPH；(2)基于已发表的Agile4评分下降>20%的标准，评估肝脏相关事件的风险(PMID:38512249)。

 结果

基线特征如下：平均年龄61岁，女性占67%，BMI 36 kg/m²，T2D占80%，LSM为24 kPa，ELF评分为11，血小板计数为183×10⁹/L，ALT为40 U/L，AST为36 U/L。基线时，总体有37%的受试者存在CSPH或可能CSPH，仅9%可排除CSPH。在CSPH/可能CSPH患者中，其他指标亦提示疾病更为进展。治疗至第96周时，28 mg Efruxifermin组(18%，P=0.20)和50 mg Efruxifermin组(13%，P<0.05)中处于CSPH/可能CSPH状态的受试者比例低于安慰剂组(29%)。与安慰剂组(31%)相比，28mg组(40%，P=0.39)和50mg组(51%，P<0.05)中可排除CSPH的受试者比例更高。此外，Agile4评分下降>20%的受试者比例分别为：安慰剂组42%，28mg组58%，50mg组64%。

结论

Efruxifermin治疗96周后肝纤维化的改善与CSPH发生率降低及肝失代偿风险下降相关。因此，Efruxifermin在代偿期肝硬化患者中诱导的纤维化逆转可能有助于阻止疾病进展至失代偿期及减少肝脏相关不良结局。相关终点正在3期临床试验中进一步验证。

六

NO. 2525

美国代偿期MASH患者肝脏失代偿或移植事件的实际发生率

背景

MASH或MASLD导致的代偿期肝硬化(CC)患者面临失代偿风险。失代偿事件、肝脏移植(LT)和死亡被视为MASH/MASLD的一级临床终点。本研究利用真实世界数据评估了美国CC患者发生失代偿性肝病或接受LT的发病率及时间进程。

方法

这是一项对四个数据库(2007-2022年)的描述性分析：MarketScan(MS，n=21,678)、HealthVerity(HV，n=42,472)、Optum Clinformatics DataMart(OCDM，n=23,267)和IQVIA PharMetrics(PM，n=52,649)。

入选标准：18-80岁，患有MASH/MASLD，在MASH/MASLD诊断前后90天内确诊CC，且在CC确诊前持续入组≥1年。排除标准：有失代偿性肝硬化病史、酒精相关性肝病、病毒性肝炎、肝移植、肝细胞癌或其他慢性肝病病因。主要结局指标为第6年时失代偿性肝病(静脉曲张出血、肝性脑病、腹水或黄疸)或肝移植的复合累积发生率。

 结果

参与者的中位年龄(四分位距)在MS、HV、OCDM和PM数据库中分别为58(13)、59(14)、66(16)和57(12)岁。男性比例分别为43%、39%、44%和49%。T2D、门静脉高压和非出血性食管静脉曲张患者在MS(57%/12%/15%)、HV(58%/12%/13%)和OCDM(57%/13%/14%)数据库中的比例相似，但在PM数据库中较低(44%/6%/5%)。四个数据库中分别有3066、6695、3564和9033名患者出现失代偿性肝病或接受肝移植(LT)，平均随访时间为1.4-2.5年。第6年的累积发病率分别为25.2%(MS)、27.2%(HV)、25.1%(OCDM)和24.4%(PM)。

结论

我们评估的失代偿事件发生率高于临床试验报告数据，这可能源于患者群体与疗效评估标准的差异。尽管本研究数据对指导未来试验设计具有参考价值，但需注意基于索赔的数据库固有的局限性(错误分类、非标准化的结局定义)。采用明确抽样标准和临床验证的前瞻性观察研究，或能获得更准确的发病率评估结果。

七

NO. 2112

普通人群中MASLD患者早期纤维化进展的TLM3生物标志物组合预后价值评估

背景

纤维化MASLD与发病率和死亡率上升相关，通常在疾病进入进展期前无明显症状。预测纤维化发生及进展将有助于改善风险分层和治疗分配。本研究旨在探讨先前发现的活性纤维化生物标志物组合(TLM3)能否作为预测指标，用于评估具有心脏代谢风险的纤维化MASLD人群的纤维化发展进程。

方法

在饮食诱导的MASLD小鼠模型(LDLr-/-.Leiden)中，研究人员探究了与组织学证实纤维化发展相关的分子纤维化基因表达特征的时间动态变化。在来自普通人群HELIUS队列的MASLD高风险个体基线血清中，测量了相应蛋白质水平，并与7年随访时已确立的纤维化替代指标(ELF、VCTE和FIB4)进行了相关性分析。

 结果

在小鼠MASLD模型中，纤维化的分子基因表达特征在组织病理学纤维化特征出现前就已上调。在人类研究中，基线时的血清IGFBP7、Ssc5D、Sema4D、VCAN、THBS1和TNC水平与随访时的纤维化替代指标具有相关性。基线IGFBP7可预测新发纤维化(定义为基线ELF<9.8的参与者在随访时ELF≥9.8)，其曲线下面积达0.79(95% CI：0.64-0.94)。

结论

这些发现共同表明，TLM3生物标志物组合在MASLD相关纤维化早期阶段具有预测潜力，这一结论在小鼠模型和MASLD高风险普通人群个体中均得到验证。

八

NO. 2044

糖化血红蛋白(HbA1c)水平与轨迹的无监督划分聚类可分层T2D患者发生肝脏相关并发症的风险

背景

HbA1c水平及其动态轨迹所反映的血糖控制与T2D患者肝脏相关并发症之间的关系尚不明确。本研究旨在探讨HbA1c基线水平及早期轨迹是否影响T2D患者肝脏相关并发症(包括肝失代偿、肝细胞癌及肝脏相关死亡)发生风险，并进一步明确良好的血糖控制对高肝脏结局风险患者的获益程度。

方法

基于香港地区2000-2016年全港回顾性队列，识别T2D患者。排除T1D、慢性病毒性肝炎、过量饮酒、基线前已存在肝脏相关并发症或随访<5年者。采用无监督划分聚类方法，通过设定聚类数k(1–6)识别HbA1c轨迹。比较多种距离度量与质心计算策略，包括欧氏距离、动态时间规整(DTW)及move-split-merge(MSM)结合算术均值、DTW结合DTW重心平均(DBA)、MSM结合MSM重心平均(MBA)。综合聚类有效性指标确定最优k值及最佳算法。采用含非肝脏相关死亡为竞争风险的特定原因风险模型，评估HbA1c水平及轨迹与肝脏相关并发症风险的关联。通过线性混合模型量化不同HbA1c轨迹的变异程度。

 结果

共纳入240,076例患者。MSM-MBA方法识别出T2D诊断后前5年内3条稳健的HbA1c轨迹：轻度下降组(n=103,659，43.2%)、持续上升组(n=94,738，39.5%)及快速下降组(n=41,679，17.4%)。与基线HbA1c≤7%者相比，HbA1c≥9%者肝脏相关并发症风险升高(HR 1.42；95% CI 1.23-1.64)。与轻度下降轨迹相比，快速下降轨迹风险降低(HR 0.80；95% CI 0.69–0.92)，而持续上升轨迹风险升高(HR 1.10；95% CI 1.01–1.20)。

以“基线HbA1c≤7%且轻度下降轨迹”为参照，基线HbA1c 7-9%伴上升趋势、≥9%伴轻度下降趋势或≥9%伴上升趋势者的肝脏相关并发症风险均显著增加[HR分别为1.20(95% CI 1.03-1.40)、1.44(95% CI 1.21-1.71)及1.55(95% CI 1.16-2.05)]；值得注意的是，基线HbA1c≥9%且呈快速下降轨迹者未见风险升高(HR 1.12；95% CI 0.97-1.30)。

结论

T2D患者中，较高的HbA1c基线水平及持续上升趋势与肝脏相关并发症风险增加相关，而快速下降轨迹则与风险降低相关。长期良好的血糖控制可减弱高基线HbA1c带来的不良肝脏结局风险。