肠外营养：永不说永不
2019-07-01 姚雯 程呈 重症医学
这篇综述分析了危重症患者相关适应症下足量适时给予肠外营养（PN）的益处。 危重症患者在ICU住院期间有能量缺乏的风险，这会导致预后不良，缘由继发于应激反应的分解代谢过度和优化饮食困难。因为没有单一精确预测能量消耗的等量指标，直接热量测定推荐用于定义能量指标。能量代谢与蛋白代谢密切相关。近期证据呼吁足量蛋白摄入，然而没有精确的方法来估计蛋白需求量，且推荐大多是次优的。肠内营养（EN）是进食常规
摘要
这篇综述分析了危重症患者相关适应症下足量适时给予肠外营养（PN）的益处。
危重症患者在ICU住院期间有能量缺乏的风险，这会导致预后不良，缘由继发于应激反应的分解代谢过度和优化饮食困难。因为没有单一精确预测能量消耗的等量指标，直接热量测定推荐用于定义能量指标。能量代谢与蛋白代谢密切相关。近期证据呼吁足量蛋白摄入，然而没有精确的方法来估计蛋白需求量，且推荐大多是次优的。肠内营养（EN）是进食常规选择，但胃肠耐受限制其功效，PN可以考虑到能量需求的全面覆盖。
关于危重症患者PN的近期7篇文献资料被认同及仔细评审这些结论的临床和科研相关性。其中一篇文献介绍了早期肠外营养的不良效果，尽管其他文献既有支持PN也有得出结论PN与EN预后没有差别。这些研究都没有观察高热卡进食。低热卡进食导致预后不良。这进一步证实早期足量全EN或者假设单独应用EN失败PN补充或替代EN的有益效果。
危重症病人首选EN，但经常遇到只用EN达不到优化营养的困难。如果单用EN不够，应个体化补充PN降低感染几率和降低机械通气持续时间。PN是一种安全的治疗选择，只需充分关注，避免高热卡进食即可。
介绍
不同类型病人营养需求决定的困难性使危重症患者营养供给、时机选择和治疗方案成为一种长期挑战。很多研究者临床试验阶段已经解决这些问题，专家也已经发布指南帮助临床意思制定临床决策。然而，因为具有争议，有时甚至误导研究结果，这些指南和推荐一段时间就会变化很大。
有力证据的缺乏对于危重症病人营养最佳方案造成大量争议。推荐危重症病人营养补给首选EN。近期，一些舆论指出PN对危重症病人有潜在风险。临床实践中，由于胃肠道耐受不良，EN不总是耐受良好。这导致ICU住院患者能量大量缺乏，也就是说，对比实际需求能量供给短缺，这与临床预后不良有关。EN不耐受类型多变，如果严重度成为PN的一种提示，考虑到能量需求全面覆盖的PN。
近期研究集中在这一问题并且已经提供了PN实践应用的新探索。这个文章旨在吸引ICU专家们的注意力到个体化配方PN的获益性，这需要最优化能量和蛋白补给，以及给药时机。
肠内营养的局限性
尽管近期指南强烈推荐，危重症患者通过肠内最优化营养有些病人仍然困难，因为胃肠道耐受限制了给药和吸收速率。举个例子，危重症患者常可观察到腹泻，这与抗生素治疗相关，也与EN给药有关，如果覆盖了超过605的能量需求。危重症患者EN的葡萄糖吸收受损可高达三倍。这些条件经常限制全效EN医嘱。EN营养给药必须是可消化的和增加能量的、增加肠道内氧需转而增加内脏血流量的。这种药效对于血流动力学不稳定的患者很难耐受。这种情况下，只用PN或补充的肠外营养（SPN）加入减量的EN用于非紧急情况可能是有价值的治疗选择。
肠外营养：最新研究
2014年，两项大型前瞻性研究挑战了PN的反对意见（表3）。Harvey等人比较肠内和肠外营养的结果，他们对可耐受EN的病人随机供给PN或EN。两组病人临床预后（死亡率和感染率）没有显著性差异。然而，应该指出的是，这种热卡试验是在当地指导下进行，暗示了一种局限的外部有效性。Doig等人研究了EN相对禁忌的ICU住院病人早期或晚期给予PN。研究设计显著因为它真实反映了日常临床实践。结果支持早期PN策略，辅助通气实践显著缩短且对死亡率无影响，尽管实际差异有限（-0.047天/每10个ICU病人）。
这些研究，加上其他前瞻性随机对照实验，证实了PN是安全的，应作为EN禁忌或耐受不良病人的可选治疗方案。
ICU病人营养管理的基本原则
严重应激反应是危重症生理学反应之一，需要利用能量应对一系列的生存反应需求。来自应激激素、炎性介质和其他介质的信号诱发代谢亢进，也就是肝脏糖异生生成葡萄糖和脂肪溶解产生的游离脂肪酸。骨骼肌蛋白质分解产生的血浆氨基酸也参与肝脏生糖过程。这一过程不会被外在营养逆转，无论什么成分，正如Tappy等人推荐的一样，Tappy比较了富糖配方和富脂肪酸配方等能PN营养供给。应用富糖配方导致葡萄糖和脂肪再生成增加，而体内生糖没有因配方类型而改变。常规条件下，氨基酸充当刺激骨骼肌生成代谢的信号。然而，危重症患者由于炎性介质和应激激素两种信号存在，血浆氨基酸的代谢信号变得迟钝。供给蛋白质或氨基酸一定程度上可以促进蛋白质生成，但是不会阻止分解代谢。这一现象也是危重症急性期的普通代谢改变，也被命名为合成代谢抵抗。
营养缺乏及临床预后
由于危重患者能量需求增加，而又难以为其提供充足的营养，危重患者常常产生能量负平衡。此外，商业化的营养混合制剂蛋白含量较低，危重病人在ICU住院期间因此有发生累积性能量和营养缺乏的风险。上述这些缺乏则进一步加剧了危重病对患者去脂体重的有害影响。相反，合适的能量供给可减少骨骼肌中蛋白质的分解代谢，而补充蛋白主要促进快速更新组织中的蛋白质加快合成。患者危重疾病的早期予以富蛋白营养可视为一种可调节机体全身炎症应答的治疗策略，用于支持发生在炎症反应过程中所需的蛋白合成。
Alberda等人在其研究中发现在患者ICU住院的早期仅仅增加营养支持以减少蛋白能量缺乏就可改善临床预后。另一方面，研究表明能量缺乏会增加感染性并发症与不良预后的发生风险。Faisy等人的研究表明早期的ICU能量缺乏是长期机械通气患者发生金黄色葡萄球菌呼吸机相关性肺炎的独立决定性因素。Ekpe等人的研究证实了上述结果。他们的研究表明与其他ICU获得性菌血症相比，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)血流感染与患者能量缺乏较多有关。过去的几十年反复有研究对营养不良的不利影响进行了报道，而最近的实用性随机对照试验结果促使大洋两岸的专家推荐对危重病患者进行及时和适当的营养支持。
确定患者的能量和蛋白质需求
目前的指南提倡早期即启动营养支持，但是关于应用肠外营养的推荐意见却有很大争议。欧洲临床营养与代谢学会的指南提倡患者在入住ICU 24-48小时内开始肠内营养或肠外营养，并且能量补充目标要尽可能接近间接能量测定仪所测得的数据，或者当缺乏间接能量检测仪时，在急性期后最开始以20kcal/kg/天补充能量，接着以25kcal/kg体重/天补充热卡。并且应该在2-3天内达到上述能量补充目标。美国的指南（美国肠外肠内营养学会和危重病医学会的联合推荐意见）和加拿大的危重病实践指南则提倡早期启动肠内营养，而应在5-7天后再开始肠外营养。上述推荐意见的差异可对早期达到营养目标产生显著影响，尤其当患者不适宜进行肠内营养或者肠内营养耐受不良时。
患者的能量目标常常是基于预测的公式计算获得的。目前有超过200个公式用于估计患者<1018>的代谢率，但是只有很少能用于危重病患者的评估。临床医生使用这些公式主要是因为市面上缺乏可靠的间接能量检测仪。然而，由于患者疾病的病理特征与治疗的差异较大，并没有单一的预测公式能对患者危重状态时的能量代谢进行准确预估。McClave 等人报道称，与通过间接能量检测仪获得的测量数据相比，基于预测公式所获得的危重患者能量消耗估计接近70%都是不准确的。因此，仅有大约25%的患者所补充的能量在测量的能量消耗值上下10%的范围内。因此推荐所有的危重病人使用间接能量测量仪以获得足够明确的能量目标。
补充蛋白的重要性最近吸引了更多的关注。与能量所不同的是，并没有特异性地方法可在床旁即时测量患者的蛋白质需求。Ishibashi等人的研究表明当时蛋白质摄入增加并考虑到 1.1-1.5g/kg/天无脂肌肉质量的减少时，患者在进入ICU10天内体内的蛋白质分解代谢可减少50%。目前在专家中流行的观点是将蛋白摄入量提高到1.5-1.8g/kg/天，并且在同时对患者补充蛋白和能量时要考虑蛋白/热量的比值以达到最佳的补充量。这种观点的根据是蛋白质发挥疗效需要一定的能量保证。Berg等人对危重病人低热量饮食（间接热量测量仪所测得能量消耗的50%）与全热量饮食（100%能量消耗）时全身的能量代谢进行了比较。低卡路里饮食时机体全身的蛋白质合成较少，而全身的蛋白质降解速度却不变，因而导致更加显著的负氮平衡（-1.9±2.1 vs. -0.7±1.3mg 苯丙氨酸/kg/h，p=0.014）。
许多研究探讨了肠外营养的作用，肠外营养可在患者入住ICU后不同的时间点达到所需的能量和蛋白目标。Casaer等人对早期启动全身肠外营养与晚期启动肠外营养的疗效进行了分析，早期肠外营养组患者在转入ICU后第3天开始予以早期全身肠外营养，第1天和第2天则分别予以400kcal和800kcal的大剂量葡萄糖负荷，而晚期肠外营养组患者则在转入ICU7天的能量摄入不足后于第8天开始肠外营养。所有的患者均严格控制血糖，现在的研究表明这样做是有害的。他们并未发现两组患者之间死亡率有差异，但观察发现晚期启动肠外营养的患者更少发生感染，急性炎症反应程度更加剧烈，而机械通气时间则更短。这些研究结果在做出早期肠外营养对危重患者有害的陈述时被错误解读了，而由于肠外营养在无法禁止的内源性能量产生基础上所补充的多余能量导致了相对性的过度喂养，这才更可能是上述不良临床结局的原因。而在Casaer等人的研究中喂食量过多会导致需要达到血糖控制目标呢的胰岛素用量增加<，早期肠外营养组的患者因此需要使用的胰岛素量几乎是晚期肠外营养组的2倍。上述这些结果也强调了明确确切能量目标的重要性，而这只能通过间接测热法实现。
Heidegger等人对补充性肠外营养的作用进行了研究，他们随机对患者予以在入住ICU第三天开始低于60%规定能量的补充性肠外营养或继续单纯的肠内营养。研究人员观察发现对于那些给予补充性肠外营养以满足通过间接测热法确定的能量目标的患者，其在入住ICU 28天后晚期院内感染的发生率显著下降，并且每位患者抗生素使用天数明显更少，从而患者的无抗生素使用天数更长。然而两组患者的死亡率和ICU住院时间之间没有差异。重要的是，补充性肠外营养组与单纯肠内营养组血流感染患者数之间没有差异。
Petros等人对予以50%能量消耗目标营养支持（低热卡喂养）与100%能量能量消耗目标营养支持（正常热卡喂养）的危重病人进行了对比。与低热卡组患者相比，正常热卡组患者更少发生院内感染（11.6% vs 26.1%，p=0.046）。
Weijs等人对根据间接测热法测得的能量消耗值和1.2g/kg体重/天的的蛋白目标进行补充营养的机械通气危重患者进行了研究。合适的蛋白与能量供应可使患者28天死亡率下降达50%，而仅仅达到能量目标并不能降低患者的死亡率。该研究突出了能量和蛋白质的重要性，Allingstrup等人的研究进一步证实了该研究的结果，他们在在混合型危重病人中所展开的研究表明，无论患者的能量补充是否充足，只有补充蛋白质超过1g/kg/天的患者死亡率才会下降。这些研究全部都支持在危重病患者中使用肠外营养，只要对患者进行严密监测，避免过度喂养和喂养不足。
展望
越来越多的证据表明给予患者个体化的能量和蛋白供应，并避免低热卡和高热卡喂养对患者有益。为了在对肠内营养不耐受或者肠内营养能量补充不足的患者中达到这一目标，严密监测的肠外营养成为了解决相关问题一种实用的方法。推荐对所有危重患者进行间接能量代谢测定，以对其能量需求进行测定和病重期间的代谢变化进行监测。
目前，间接能量检测仪的临床应用有限，并且其测量的准确性也有限。为了促进间接测热技术更广泛的应用，人们正在研发更加准确、便于使用、买得起的热量检测仪，以响应由欧洲两大学会（欧洲危重病学会（ESICM)和欧洲肠外肠内营养学会）所支持的一项国际提议。
未来需要研究测量患者蛋白质需求的方法以及正确评估机体蛋白质和氨基酸供应的方法以对蛋白质补充进行精细调节。肠外营养的临床应用也出现了一些新的可能行。Pradelli等人开展了一项大型涉及多个医疗场所的研究，研究表明使用肠外营养为患者提供具有免疫调节作用脂质对患者有益。我们对该观点和其他可能出现的观点必须通过谨慎的科学和临床逻辑进行研究，避免误读和误导的观念干扰了患者的治疗过程。
结论
人们认为肠外营养对危重病患者有害，尽管这一观点缺乏必要合理的科学和临床逻辑。危重病患者目前的营养推荐意见是首先要避免低热卡喂养和高热卡喂养。同样需要注意患者也应补充足够的蛋白质。肠内营养是危重病患者的首选，但常常难题是遇到单纯的肠内营养无法为患者提供合适的营养。在肠内营养的营养补充不足时，应对患者予以个体化的补充性肠外营养以降低感染率和减少机械通气时间。只要充分重视，注意避免高热卡喂养，肠外营养是非常安全的治疗选择。
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