Cell Prolif：超增强子靶基因 CBP/p300-相互作用转录激活因子与 Glu/Asp-Rich C 末端结构域，2 与转录因子 Forkhead Box J3 协同抑制肺血管重塑

肺动脉高压（PH）是一种严重的心肺血管疾病，其特征是肺动脉压力持续升高，最终可能导致右心室衰竭，甚至患者死亡。缺氧诱导的肺动脉高压（Hypoxic PH）和肺动脉性高压（PAH）是 PH 的两种亚型。缺氧是多种疾病的重要致病因素，肺部缺氧可引发严重肺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管哮喘、肺纤维化以及缺氧性 PH 等。PH 的主要特征包括进行性肺小动脉压力升高及肺血管重塑（PVR）。尽管 PH 的进展受到多种因素的影响，但由于肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）过度增殖导致平滑肌层增厚，从而引起血管腔狭窄和血压升高，被认为是血管重塑和右心衰竭的主要原因。然而，PH 中 PASMCs 过度增殖的潜在调控机制仍未完全明确。

超级增强子（SEs）是由多个增强子聚集形成的大型调控簇，在基因转录调控中起着重要作用，其特点是具有显著的 H3K27ac 修饰。在肺癌中，SEs 可通过 BRD4 这一桥梁蛋白，与 NRF2 等一系列转录因子或转录激活因子协同作用，启动基因转录并影响细胞功能。作为顺式调控元件，SEs 可与转录因子及辅因子协作，促进靶基因的转录过程。近年来，SEs 在某些疾病中的作用逐渐被揭示，但其在 PH 相关基因转录调控及对 PASMCs 功能的影响研究仍较为缓慢。此外，关于 SEs 对小肺血管中 PASMCs 增殖的影响研究较少。SEs 可位于基因启动子的上游、下游或内部，其远端调控能力远强于一般增强子，甚至可通过形成染色质环并结合 RNA 聚合酶 II（RNA Pol II）来增强启动子的转录活性。由于该领域的研究仍然有限，SEs 介导的靶基因调控与 PVR 之间的关系尚不明确。

CBP/p300 互作转录激活因子 C 端富含谷氨酸/天冬氨酸（Glu/Asp）区域 2（CITED2）是一种广泛表达的转录激活因子，可参与多个基因的转录和翻译过程，甚至可能作为转录延长因子，延长 mRNA 的转录过程。大量研究表明，CITED2 在骨髓瘤和肝癌细胞周期调控中发挥重要作用。在许多肿瘤细胞中，CITED2 主要表现为促癌基因的作用，但也有多项实验表明 CITED2 在细胞增殖过程中具有抑制作用。这些研究提示，CITED2 的作用可能具有条件特异性，这种现象可能取决于细胞或组织类型。在本研究中，我们通过染色质免疫共沉淀（ChIP）-PCR 实验筛选出 SEs 靶向调控的基因 CITED2，提示其可能在 PASMCs 增殖及 PH 进展中发挥重要作用。

在本研究中，我们检测到 CITED2 及转录因子叉头框 J3（Forkhead Box J3, FOXJ3）在缺氧及 SU5416/缺氧（Su/Hx）诱导的 PH 模型，以及特发性肺动脉高压（iPAH）患者的 PASMCs 中表达下调。在非小细胞肺癌中，miRNA 可通过与 FOXJ3 3′UTR 结合抑制其表达，从而影响 FOXJ3 的抗增殖作用。我们还通过生物信息学预测方法确定，FOXJ3 可结合 CITED2 的 SEs 区域及启动子区域。研究结果提示，缺氧及其他 PH 相关病理因素可能通过 FOXJ3 作用于 CITED2 的 SEs，影响 CITED2 mRNA 的转录，从而降低 CITED2 的表达。

参考文献：

Li S, Zhang J, Wang X, Wang X, Song Y, Song X, Wang X, Cao W, Zhao C, Qi J, Zheng X, Xing Y. Super-Enhancer Target Gene CBP/p300-Interacting Transactivator With Glu/Asp-Rich C-Terminal Domain, 2 Cooperates With Transcription Factor Forkhead Box J3 to Inhibit Pulmonary Vascular Remodeling. Cell Prolif. 2025 Feb 5:e13817. doi: 10.1111/cpr.13817. Epub ahead of print. PMID: 39907030.