神刊CA最新综述：系统性轻链型淀粉样变性的诊断挑战与治疗进展

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

系统性免疫球蛋白轻链型淀粉样变性（AL型淀粉样变性）是一种罕见但危及生命的浆细胞疾病，其特征为产生错误折叠的单克隆轻链，这些轻链沉积为淀粉样纤维，导致病理性组织重塑和进行性多器官功能障碍。尽管治疗取得了重大进展，但由于非特异性的临床表现以及需要协调血液学、病理学和器官特异性评估，延迟诊断仍然很常见。基于达雷妥尤单抗的治疗方案的引入改变了一线治疗模式，而细胞遗传学分析、可测量残留病评估和移植策略的进展为风险适应性管理提供了依据。新兴的治疗方法包括BCL-2靶向治疗、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法以及纤维导向治疗，也进一步扩展了治疗格局。

《Ca-A Cancer Journal for Clinicians》近日发表综述，总结了系统性轻链型淀粉样变性的病理生物学、诊断和管理的当代概念，重点介绍了实用的诊断策略、不断演变的疗效评估以及实现持久器官恢复和持续生存方面仍然存在的挑战。文章第一作者为麻省总医院Xia Wu（吴瑕）教授，通讯作者为Tufts Medical Center的Raymond L. Comenzo教授。

系统性淀粉样变性简介

系统性淀粉样变性是一组由错误折叠蛋白形成淀粉样纤维并沉积于多个器官引起的疾病，导致病理性组织重塑、纤维化和进行性器官及全身性损伤。与局限性淀粉样变性（纤维在相同组织内形成和沉积）不同，系统性淀粉样变性涉及循环中的致淀粉样蛋白，它们沉积在远离其产生部位的地方。目前已鉴定出42种人类蛋白质可以形成淀粉样纤维，其中19种与系统性沉积和疾病相关。系统性淀粉样变性中最常见的前体蛋白包括：免疫球蛋白轻链（由单克隆浆细胞产生），在轻链型（AL）淀粉样变性中形成轻链纤维；淀粉样转甲状腺素蛋白（ATTR），包括野生型（ATTRwt）和变异型（ATTRv），可引起ATTR型淀粉样变性。

尽管系统性淀粉样变性传统上被认为是一种罕见疾病，但随着越来越多的认识和诊断方法的改进，使得人们对其真实发病率和患病率也有了更细致的理解。AL型淀粉样变性不常见，据报道在美国的发病率为每百万人9.7至14.0例。相比之下，ATTR型淀粉样变性，特别是野生型，现在被认为是被低估的，而非真正的罕见。全球范围内，ATTR心脏淀粉样变性的报告发病率从2011年的每百万人年约6例增加到2019年的每百万人年36例。

除了发病率不同外，系统性淀粉样变性的临床异质性由前体蛋白和受累器官的特征决定。AL型淀粉样变性的特点是倾向于多器官受累，常见受累器官包括心脏、肾脏、肝脏、胃肠道和外周神经，但中枢神经系统不受累。ATTRwt主要累及心脏，也可能影响韧带和腱鞘结构。ATTRv通常同时累及心脏和周围神经系统，器官受累优势因转甲状腺素蛋白变异体而异。除了器官受累重叠外，AL型淀粉样变性通常表现出更具侵袭性的临床病程，可能与循环中致淀粉样轻链寡聚体的直接蛋白毒性作用有关。

这些疾病的罕见性，以及重叠的、非特异性的临床表现但截然不同的疾病进程，导致早期准确诊断特别困难，但也至关重要。本综述聚焦于系统性AL型淀粉样变性，总结诊断挑战、推荐的诊断工作流程以及管理方面的进展和仍然存在的差距。

AL型淀粉样变性的临床表现

系统性淀粉样变性的临床表现取决于前体蛋白的类型。尽管所有致淀粉样蛋白都形成具有相似超微结构的纤维，但它们可表现出不同的器官趋向性，其机制尚不完全清楚。在AL型淀粉样变性中，循环中的单克隆轻链错误折叠并聚集成寡聚体和纤维，最终导致进行性器官损伤。症状通常是隐匿的、非特异性的，并且常常被延迟识别。然而一旦器官功能障碍发展，可能会发生快速进展和早期死亡。AL型淀粉样纤维可以沉积在几乎所有器官或组织中，但中枢神经系统除外，中枢神经系统受累极为罕见，通常表现为局限性淀粉样瘤而非系统性病变。常见的全身症状包括疲劳（12%-45%）、体重下降（22%-50%）和水肿（约35%）。其他非特异性但提示性的体征包括眼眶周围瘀斑、巨舌、易瘀伤和下颌下肿胀。最常受累的器官包括心脏（60%-80%）、肾脏（50%-70%）、周围神经（40%-50%）、自主神经系统（10%-25%）、肝脏（10%-30%）和胃肠道（10%-15%）。

心脏受累是AL型淀粉样变性预后和死亡的主要原因，通常表现为限制性心肌病，导致劳力性呼吸困难、外周水肿和心律失常（如房颤或室性快速性心律失常）。实验室检查常显示心肌肌钙蛋白和N末端前脑钠肽（NT-proBNP）水平升高，反映心肌损伤和室壁应力。这些临床和实验室异常伴有特征性的心脏影像学表现（详见“AL型淀粉样变性的诊断”部分）。

肾脏受累通常表现为肾病范围蛋白尿，主要为白蛋白尿，反映出淀粉样沉积导致的肾小球基底膜损伤。许多患者在诊断时也表现出肾功能受损，估算肾小球滤过率（eGFR）降低，并且在整个病程中有30%-40%的患者进展为终末期肾病。大约5%的患者表现为微量蛋白尿，对应于血管、肾小管和间质型淀粉样沉积模式，而非肾小球受累。当AL型淀粉样变性累及肾脏时，如果潜在克隆不符合多发性骨髓瘤或淋巴瘤的诊断标准，则被认为是具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病（MGRS），并且是最常见的MGRS类型。其他MGRS亚型较少见，其治疗策略也不太成熟。

周围神经系统受累通常表现为长度依赖性、对称性多发性神经病，但也可能发生多发性神经根神经病和小纤维神经病。自主神经功能障碍在大约10%-40%的患者中被发现，表现为体位性低血压（约25%）、勃起功能障碍和胃肠道症状（如腹泻、腹胀或便秘）。体位性低血压和肠道功能障碍也可能分别反映心脏或胃肠道受累，这些可能共存且在临床上难以区分。值得注意的是，多项研究表明自主神经功能障碍是AL型淀粉样变性预后不良的独立标志。

胃肠道、肺或气管支气管树的受累可导致吸收不良、腹泻、胃肠道出血或气道阻塞。关节受累可表现为淀粉样关节病，常模仿类风湿性关节炎。韧带和软组织沉积可因淀粉样蛋白浸润腕横韧带和腱鞘而引起腕管综合征。由于凝血因子吸附到淀粉样纤维上而导致的获得性X因子缺乏可导致凝血功能障碍和出血倾向。然而，肾脏受累引起的肾病范围蛋白尿可能增加血栓形成风险。

在罕见病例中，AL型淀粉样沉积在黄韧带中也有报道，可能表现为椎管狭窄、慢性背痛或神经根病，尽管该部位的淀粉样蛋白最常见的是ATTR型，尤其是ATTRwt（图1）。这种局部受累可能先于系统性诊断数月甚至数年，导致诊断延迟。

图 1(A)矢状面短 tau反转恢复和(B)轴向 T2加权磁共振图像显示1例淀粉样轻链淀粉样变性患者黄韧带明显多节段增厚（箭头）。椎板切除标本组织病理学检查显示轻链淀粉样蛋白浸润。

AL型淀粉样变性的诊断

诊断标准

AL型淀粉样变性的诊断需要四个关键要素：

• 产生单克隆免疫球蛋白轻链的克隆性浆细胞的证据，通过血清或尿液单克隆蛋白研究和骨髓检查结果证明；

• 通过刚果红染色或等效方法在组织中证明存在淀粉样纤维；

• 确认淀粉样纤维由免疫球蛋白轻链组成，最可靠的方法是质谱分析；

• 存在可归因于淀粉样沉积的系统性器官受累证据。

因此， 确诊需要完整的证据链，将产生致淀粉样轻链的单克隆浆细胞、由此产生的淀粉样纤维以及相关的系统性器官受累联系起来。

识别单克隆浆细胞

对浆细胞克隆的评估依赖于血清蛋白电泳（SPEP）和尿蛋白电泳（UPEP）、血清免疫固定电泳（SIFE）和尿免疫固定电泳（UIFE）以及血清游离轻链（FLC）检测。尽管SIFE有时仅在SPEP结果异常后作为反射性检测进行，但在疑似AL型淀粉样变性的患者中，应进行所有五项检测（或至少进行SIFE、UIFE和血清FLC检测）。AL型淀粉样变性中的单克隆蛋白通常很小，可能不会在单独的SPEP或UPEP上产生可见的峰，而将SPEP与SIFE和血清FLC结合使用可将诊断敏感性从约82%提高到>98%。若可行，首选进行24小时尿液收集用于UPEP、UIFE和蛋白定量；若不可行，可使用尿蛋白-肌酐比来估算24小时总蛋白排泄量，但它不能准确量化Bence-Jones蛋白，而Bence-Jones蛋白可以区分AL型淀粉样变性和多发性骨髓瘤。在有疑似淀粉样变性和单克隆轻链证据的患者中，建议进行骨髓活检以记录浆细胞克隆并评估是否存在并发多发性骨髓瘤（约10%的患者发生），这可能影响治疗选择。

区分由轻链形成的纤维

需要进行组织活检以确认AL型淀粉样变性的诊断，可以通过替代部位取样来完成，从而避免侵入性操作。皮下腹部脂肪垫抽吸简单且安全，常规评估的敏感性约为80%，当仔细检查多个涂片时可超过90%。淀粉样蛋白也可能存在于AL患者的骨髓中，报告的敏感性为56%-70%。当腹部脂肪抽吸和骨髓活检联合使用时，诊断敏感性可达85%-90%，从而减少了对高风险器官活检的需求。胃肠道和口腔组织（如唾液腺、颊粘膜和舌头）取样也可以是替代部位，因为敏感性高，尤其是在存在临床症状（如腹泻、胃肠道出血、腹痛、巨舌、下颌下肿大等）时。然而对于巨舌患者，进行舌部活检并非良性操作，可能引起肿胀、疼痛和愈合缓慢。既往获得的组织标本（如果有）可重新进行刚果红染色或淀粉样蛋白分型。偶见淀粉样沉积局限于骨髓或其他单个部位而没有系统性器官受累，这些病例被归类为局限性AL型淀粉样变性，如果诊断准确，进展为系统性AL型淀粉样变性极为罕见。相比之下，对于临床高度怀疑系统性AL型淀粉样变性但脂肪、骨髓或其他软组织活检阴性的患者（在某些系列中约占10%-15%），建议对受累器官进行活检。

获取组织后，刚果红染色在偏振光下呈现苹果绿双折射可确认淀粉样蛋白的存在。然后应确定淀粉样蛋白的类型，最可靠的方法是通过激光显微切割结合液相色谱-串联质谱分析，它是淀粉样蛋白分型最可靠的方法，并已成为临床实践的金标准。新兴技术（如基质辅助激光解吸/电离质谱成像）在直接进行组织内肽段图谱分析和淀粉样沉积亚型分型方面显示出有希望的准确性，但尚未广泛应用。替代方法包括免疫组织化学、免疫荧光和免疫电子显微镜，但可靠性较低。在存在致淀粉样浆细胞克隆和相关器官受累的情况下，一旦鉴定出AL型淀粉样蛋白，即可确诊系统性AL型淀粉样变性。

心脏淀粉样变性：诊断挑战及何时进行活检

如果怀疑心脏淀粉样变性，一个主要的诊断挑战在于准确区分AL型和ATTR型淀粉样变性，因两者预后和治疗策略根本不同。尽管组织活检仍然是金标准，但无创影像学和实验室检测的进步现在也允许在许多患者中进行可靠的诊断。应考虑转诊至淀粉样变性中心，因为专业中心可以促进快速检查、多学科管理、临床试验评估，并可能与改善结局相关。本节总结了AL型和ATTR型心脏淀粉样变性的当代诊断路径，并概述了仍然需要心肌活检的场景。

心脏影像学的作用

超声心动图通常是评估疑似心脏淀粉样变性的首选影像学手段，常见表现包括左心室和右心室壁厚度增加、双心房增大、房间隔和弥漫性瓣膜增厚、左心室射血分数正常或轻度降低伴每搏输出量低，以及限制性舒张期充盈模式。值得注意的是，心电图特征（如QRS低电压和假性梗死模式）也经常出现，并且可能与超声心动图上观察到的心肌增厚程度不一致。应变成像提供了重要的诊断线索，整体纵向应变常显示相对心尖保留；左心室射血分数与整体纵向应变的比值>4尤其应引起对心脏淀粉样变性的怀疑。部分患者中还可观察到心肌颗粒状或闪烁状纹理。

心脏磁共振成像（CMR）通过补充组织特征描述，可作为评估心脏淀粉样变性的宝贵辅助手段。它对识别浸润性心肌病具有很高的敏感性，据报道敏感性接近95%，尽管性能因疾病亚型和影像学标准而异。对于心脏淀粉样变性，CMR显示出很高的特异性，据报道高达98%。此外，CMR还有助于定义疾病分布和负荷。特征性的CMR表现包括弥漫性心内膜下或透壁性晚期钆增强、异常的心肌无效抑制行为、以及Native T1值和细胞外容积升高，所有这些都表明弥漫性淀粉样浸润（图2）。

图2.1例72岁男性淀粉样轻链淀粉样变性患者的心脏磁共振成像显示(a)电影图像显示向心性左心室壁增厚，(B，C)弥漫性、主要是心内膜下、晚期钆增强（B和 C中的箭头）。晚期钆增强在右心室、左心房和右心房也很明显（B和 C中的箭头）。(D)锝-99m氧化膦酸盐单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描显示心肌未摄取放射性示踪剂（D中的箭头）。

放射性核素成像在心脏淀粉样变性的评估中具有新兴作用，包括使用骨亲和性锝标记示踪剂的单光子发射计算机断层扫描和使用淀粉样蛋白结合放射性示踪剂的正电子发射断层扫描。骨亲和性示踪剂闪烁显像通过在选定患者中实现非活检诊断，改变了ATTR心脏淀粉样变性的诊断。正在研究淀粉样蛋白结合正电子发射断层扫描示踪剂用于直接检测心肌淀粉样蛋白。碘-124-evuzamitide正电子发射断层扫描/计算机断层扫描对ATTR和AL心脏淀粉样变性均显示出高敏感性，并可能能够定量评估心脏淀粉样蛋白负荷，尽管仍处于研究阶段。

诊断流程

考虑到AL型淀粉样变性治疗的紧迫性，排除或确认单克隆轻链过程是诊断评估中首要也是最关键的一步。如果鉴定出任何单克隆蛋白，建议进一步进行组织活检以确认淀粉样沉积并进行确诊分型（最好是质谱分析）。若心外活检阴性但临床怀疑仍然很高，应考虑对受累器官（包括心肌）进行活检。相反，如果血清FLC检测、SIFE和UIFE完全正常，则AL型淀粉样变性的可能性极低。疑似淀粉样变性患者的诊断工作流程如图3所示。

图3.疑似系统性淀粉样变性患者的诊断工作流程。工作流程强调了何时进行活检的关键考虑因素，指出只有在没有可检测到的单克隆蛋白的情况下，非活检诊断才是合适的，并概述了从侵入性较小到侵入性较大的活检部位的一般方法。单克隆蛋白筛查应包括SIFE、UIFE和FLC。(-)表示阴性；(+)，阳性；+/-，有或无；99mTc‐DPD，使用3,3‐二膦-1,2‐丙二羧酸进行锝‐99m扫描；99mTc‐HMDP，使用羟亚甲基二膦酸盐进行锝‐99m扫描；99mTc‐PYP，使用焦磷酸盐进行锝‐99m扫描；AL，淀粉样轻链；ATTR，淀粉样转甲状腺素蛋白；ATTRv，淀粉样转甲状腺素蛋白的变体形式；ATTRwt，野生型淀粉样转甲状腺素蛋白；FLC，血清游离轻链；GI，胃肠道；LC‐MS/MS，液相色谱串联质谱法；MRI，磁共振成像；SIFE，血清免疫固定电泳；SPEP，血清蛋白电泳；UIFE，尿液免疫固定电泳；UPEP，尿蛋白电泳。

排除 AL 淀粉样变性后，可使用锝标记示踪剂（如使用焦磷酸、3-二膦-1,2-丙二羧酸或羟基亚甲基二膦酸盐的锝99m）进行骨显影示踪剂闪烁显像，以评价 ATTR 心脏淀粉样变性（图2）。在没有任何可检测到的单克隆蛋白的情况下，Perugini 2级或3级心肌示踪剂摄取对ATTR型淀粉样变性具有非常高的阳性预测值，足以在没有组织活检的情况下建立无创诊断。在这类患者中，随后的转甲状腺素蛋白基因测序对于区分ATTRwt和ATTRv淀粉样变性是必需的，其对预后、家族筛查和治疗选择有影响。

尽管取得了这些进展，但对于无创检测结果不一致或不足以有把握确定淀粉样变性亚型的特定临床情况，心肌活检仍然很重要。当骨闪烁显像提示ATTR型淀粉样变性但存在单克隆蛋白，造成ATTR与AL型之间的不确定性时，建议进行活检。同样，当心脏影像学强烈提示存在淀粉样浸润但轻链研究、心外活检和闪烁显像结果不确定时，需要组织确认。当轻微的心外疾病与不成比例的严重心脏受累之间存在不匹配，引起检测到的单克隆丙种球蛋白病可能是偶发性而非致病性的担忧时，心肌活检也是合适的。其他指征包括提示其他诊断（如其他浸润性或肥厚型心肌病）的非典型临床或影像学表现，以及罕见的怀疑双重病理的情况。

虽然不常见，但同时存在AL和ATTR心脏淀粉样变性已有报道；在这类患者中可能需要活检来指导管理。因此，关于心肌活检的决定应个体化，平衡验前概率、诊断不确定性以及延迟或不正确分类的临床后果。

分期与风险分层

AL型淀粉样变性的预后在很大程度上取决于心脏受累的程度；因此，当代分期系统基本上锚定于心脏生物标志物。目前有五个预后分期模型在使用（表1）。

Mayo 2004分期系统：纳入NT-proBNP ≥332 pg/mL和肌钙蛋白T ≥0.035 ng/mL（或肌钙蛋白I ≥0.1 ng/mL），将患者分为I-III期。

欧洲改良版（2015）：通过使用NT-proBNP阈值8500 pg/mL将III期细分为IIIa和IIIb期，从而更好地识别极高危患者。此改良版仍是临床实践和临床试验中最广泛应用的。

Mayo 2012分期系统：引入了受累和未受累 FLC 之间的差异（FLC差异 [dFLC]≥180 mg/L，其数据集的中位值）作为第三个变量，在预测长期生存期方面最初优于欧洲改良。然而，随着治疗的进步和结局的显著改善，其实用性降低，可能与平台间 FLC 定量的显著批间变异性和所用 dFLC 的相关性减弱有关。相反，较低的基线dFLC < 50 mg/L可区分高度有利的亚组或动态指标，如快速 dFLC 降低和早期治疗缓解，在有效治疗的情况下可提供更准确的预后判别。

波士顿大学分期系统：为缺乏NT‐proBNP中心的替代方案，与 Mayo 2004 系统相似，采用欧洲改良模型，但将 B 型利钠肽≥81 pg/mL和肌钙蛋白I≥0.1 ng/mL作为临界值水平，B 型利钠肽≥700 pg/mL可区分 IIIa 和 IIIb 期；内部和外部验证均证实了其预测价值。

AL国际分期系统（2026）：纳入NT-proBNP ≥332 pg/mL、高敏肌钙蛋白T ≥50 ng/L和整体纵向应变（LS），将高危患者进一步分为IIIa、IIIb和IIIc期。其细化了欧洲改良 Mayo 2004 分期系统 IIIb 期以上晚期心脏受累患者的风险分层。

尽管总生存期（OS）主要与心脏受累相关，但肾脏分期也为进展为终末期肾病提供了重要的预后信息。已经提出了三种肾脏分期系统（表2）。

使用最广泛的是 Palladini 等人开发的2014年肾脏分期系统，应用了feGFR 50 mL/min/1.73 m2和24小时尿蛋白 5 g 的临界值，并显示了对肾脏结局的稳健预测价值。随后，Kastritis等开发了基于24小时尿蛋白与 eGFR 比值的分期系统；与Palladini等人的模型相比，该方法在预测3个月时早期进展方面表现较差，但在评估治疗后3个月时的肾脏缓解方面表现更好。考虑到24小时尿液采集的局限性和基于肌酐的估计值的不精密度，Basset等人提出了一个简化模型，使用尿白蛋白与肌酐比值截断值 3600 mg/g 作为肾脏进展的替代标志物，也证明了良好的预后性能。

在大约75%-90%的 AL 型淀粉样变性患者中可检测到细胞遗传学异常，其预后影响因治疗时期而异。其中t(11；14) 最普遍 (38%-55%)，其次是缺失13q(22%-30%)、gain 1q(22%-28%)、超二倍体 (10%)、缺失 17p(5%) 和骨髓瘤高危易位 (6%-7%)，如t(4；14) 或t(14；16)。t(11；14) 亚组的典型特征是浆细胞负荷较低，并且在达雷妥尤单抗可用之前，基于硼替佐米的治疗的生存率较低，但在达雷妥尤单抗时代已不再观察到这种不良相关性。当患者接受口服美法仑或基于达雷妥尤单抗的治疗方案治疗时，1q gain的结局较差。超二倍体和 17p 缺失也与不适当的结局相关，但数据仍然有限，并且在研究间不太一致。

疗效评估

血液学反应

系统性AL型淀粉样变性的疗效评估基于血液学和器官特异性参数。血液学疗效评估标准已经确立并经过验证，并且与器官反应频率增加和总生存期延长相关（表3）。

治疗目标是在开始治疗后2-3个月内至少达到血液学非常好的部分缓解（VGPR），或理想情况下达到完全缓解（CR）。传统上，可测量的克隆性疾病定义为基线dFLC ≥50 mg/L，以便评估和指定血液学反应。在较低水平下，dFLC波动易受分析和生物学变异的影响，限制了传统的基于百分比的反应确定的可靠性。作为替代方案，已经研究了基于实现治疗后dFLC <10 mg/L的低dFLC反应标准，该标准独立地预测基线dFLC在20至50 mg/L之间的患者的优异总生存期。对于基线dFLC <20 mg/L的患者，仅CR是有意义的血液学终点。尽管这些改进尚未被纳入正式的国际淀粉样变性学会（ISA）共识，但它们在临床实践中已被广泛采用。

更有效的治疗可以导致致淀粉样轻链的深度减少。实现更深的FLC抑制，如dFLC <10 mg/L、受累FLC <20或<10 mg/L或受累FLC正常化，已在多个队列中证明与改善的生存相关。然而比较分析表明，由ISA共识定义的CR仍然是结局的最强预测因子，在达雷妥尤单抗前时代，已达到CR的患者中，FLC水平进一步降低并未观察到额外的生存获益。

血液学进展

历史上，AL型淀粉样变性的血液学进展缺乏完全验证和普遍接受的定义，反映了在指导复发时启动下一线治疗时机方面持续存在的差距。2018年，Palladini等人提出了一种数据驱动的改良版，定义了一个高危dFLC进展指标（dFLC >20 mg/L，代表基线值的≥20%且较最佳反应增加≥50%），该指标识别了一部分生化复发的患者，这些患者不良结局风险增加，并支持在明显的器官进展之前考虑二线治疗。尽管如此，尚未建立统一验证的血液学进展定义，启动再治疗的最佳阈值仍由FLC动力学、器官生物标志物和整体临床背景指导。

可测量残留病（MRD）

新兴证据表明，MRD可能在AL型淀粉样变性中提供额外的预后信息。MRD可在骨髓抽吸物中使用二代流式细胞术或二代测序进行评估，两者均能够以≤10⁻⁵的灵敏度检测残留的克隆性浆细胞。用于血清或尿液轻链的基于质谱的检测方法也为检测外周残留病提供了一种有前景的方法。多项回顾性研究表明，MRD阴性状态与心脏和肾脏反应改善以及更长的无进展生存期相关。

然而，与多发性骨髓瘤（其中骨髓和外周血MRD阴性均与更优的总生存期相关）不同，在AL型淀粉样变性中尚未证明MRD与总生存期有明确的关联。这可能反映了选择达到VGPR或更好的患者进行MRD评估的偏倚，因为他们在当代方案下代表了一个生物学上有利的亚组，生存期延长，从而限制了在现有随访期内检测增量生存获益的能力。且技术限制也存在：二代测序需要在治疗前识别克隆型序列，这在约95%的骨髓瘤患者中是可行的，但在AL型淀粉样变性患者中仅约85%。展望未来，MRD是否可以作为治疗疗效的探索性生物标志物、治疗靶点或复发的早期指标，仍是未来研究的重要领域。

器官反应

器官反应标准最初在2005年ISA共识论坛上提出，包括心脏、肾脏、肝脏和周围神经受累，但神经标准在随后的研究中很少使用。随后的数据导致了经过改良和验证的分级心脏和肾脏反应系统（表4），与二元定义相比，这些系统对肾脏替代治疗和长期生存显示出更优的预后区分能力。肝脏反应仍然是二元的，但在治疗开始后6个月内出现肝脏反应的患者生存期更长。器官反应通常比血液学反应出现得晚，不同队列的反应时间各异。从治疗开始到器官反应的中位时间约为6-10个月。器官反应可能持续改善长达3年，达到最佳器官反应的时间范围为16至36个月。

在治疗背景下，越来越多的证据表明，早期和深度的心脏及肾脏反应与改善的生存结局密切相关。器官反应的预测因素包括达到血液学CR或VGPR、更深度的dFLC降低以及受累器官中较低的基线生物标志物水平。一项大型多中心回顾性研究也提出了实际的肾脏目标，包括6个月时的肾脏部分缓解（PR）以及12个月和24个月时的肾脏VGPR。实现深度的克隆抑制和持久的器官反应仍然是治疗的长期目标。

治疗格局

AL型淀粉样变性治疗的总体目标是保护器官功能和延长生存期。为实现这些目标，第一步是使用针对浆细胞的治疗快速减少循环中的致淀粉样轻链，且理想是达到血液学CR。因为缓解时间对患者结局至关重要，当患者在第二个周期结束时未达到PR或在第三个周期结束时未达到VGPR时，特别是在没有器官改善的情况下，应考虑调整治疗。虽然迅速且深度地抑制致淀粉样轻链的产生对于阻止进一步的淀粉样沉积并随时间推移实现器官恢复是必要的，但它不能解决已经沉积在组织中的原有淀粉样蛋白。针对淀粉样纤维的治疗（包括旨在促进纤维清除的单克隆抗体）仍在积极的临床研究中。最后，器官特异性管理和支持性管理对于减轻终末器官功能障碍和优化生活质量至关重要，应在诊断后尽快考虑。

一线治疗：达雷妥尤单抗联合环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（Dara-CyBorD）

达雷妥尤单抗是一种高效的全人源抗CD38单克隆抗体，是首个获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗AL型淀粉样变性的药物。III期ANDROMEDA试验确立了Dara-CyBorD作为标准一线方案，显示与单独使用CyBorD相比，达到血液学CR的可能性提高了三倍（53% vs 18%），≥VGPR率为78%，18个月时的器官管理率约为50%-55%。

值得注意的是，ANDROMEDA试验排除了患有晚期心脏病（Mayo IIIb期或NYHA IV级）、晚期肾功能不全（eGFR <20 mL/min/1.73 m²）、体力状况不佳（ECOG 3-4级）、并发多发性骨髓瘤或其他显著合并症的患者。几项真实世界研究随后在这些高危人群中探索了Dara-CyBorD或达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松的适用性，报告了相当的血液学缓解率和令人鼓舞的结局，表明其在试验人群之外的更广泛适用性。尽管如此，考虑到这些药物在很大程度上是超说明书使用且前瞻性数据有限，这些方法应在有经验的中心谨慎应用，并根据器官受累程度和预期毒性进行个体化治疗。例如，对于不太可能耐受环磷酰胺的衰弱患者，达雷妥尤单抗联合硼替佐米和减量地塞米松已显示出良好的缓解率，是一种合理的替代策略。同样，对于易于出现液体潴留或其他类固醇相关副作用的患者，在最初两次达雷妥尤单抗给药后应减少甚至省略地塞米松。

当达雷妥尤单抗不可用时，CyBorD是首选的替代一线方案，其次是硼替佐米、美法仑和地塞米松的联合方案，该方案通常用于不适合自体干细胞移植（ASCT）的患者，因为美法仑有干细胞毒性。硼替佐米是一线治疗的骨架，因为蛋白酶体抑制通过破坏蛋白稳态、损害错误折叠轻链的降解并快速诱导凋亡，对克隆性浆细胞特别有效。然而单独使用CyBorD的缓解深度有限，CR率约为18%，≥VGPR率约为50%，强调了在一线方案中加入达雷妥尤单抗的额外获益。

自体干细胞移植

2022年欧洲血液学协会-ISA指南强调，AL型淀粉样变性管理中的一个关键早期步骤是根据既定的ISA标准评估ASCT的资格。对于适合移植的患者，推荐的方法包括使用Dara-CyBorD进行诱导治疗以在干细胞采集前快速获得血液学反应，随后进行大剂量美法仑预处理和ASCT。对于不适合移植的患者，一线治疗也是Dara-CyBorD，如果患者能在2个月内达到至少PR，在4个月内达到VGPR，完成六个周期，并考虑达雷妥尤单抗维持治疗最多18个周期。

大剂量美法仑联合ASCT历来是少数能够在AL型淀粉样变性中实现深度、持久血液学反应和长期生存的策略之一，包括在经过精心选择的累及心脏的患者中。然而，心脏淀粉样变性仍然是风险的主导决定因素：多个队列表明，晚期Mayo分期、高NT-proBNP水平和明显的心肌病与早期移植相关死亡率增加以及更短的无进展生存期和总生存期密切相关。患者选择的改进、风险适应性美法仑剂量调整以及围移植期支持性治疗的进步，已逐步降低了累及心脏的AL患者早期的治疗相关死亡率。

然而，在当代临床实践中，ASCT的作用（特别是在基于达雷妥尤单抗的诱导治疗后）已经不太确定，目前正在接受前瞻性评估。SWOG 2213是一项关键的III期试验，直接检验在Dara-VCD诱导后使用巩固性大剂量美法仑/ASCT与Dara-VCD巩固联合达雷妥尤单抗维持治疗在新诊断的AL型淀粉样变性患者中相比是否能改善结局，该研究应有助于在这一新的治疗格局中定义移植的增量价值。与此同时，B细胞成熟抗原（BCMA）靶向治疗（包括双特异性抗体和新兴的CAR-T细胞方法）也正在研究中，并在复发/难治性AL型淀粉样变性中产生了前所未有的反应深度和快速的器官改善，即使在累及心脏的患者中也具有有利的安全性特征。然而，接受治疗的累及心脏的AL患者总数仍然很少，随访时间短，限制了明确结论。综上所述，大剂量美法仑/ASCT最好被视为一种经过历史验证的、可能具有高影响力的选择，其当代价值现在必须与有效的基于达雷妥尤单抗的联合方案和下一代BCMA靶向治疗相平衡并进行严格比较。

复发/难治性AL型淀粉样变性的治疗

复发/难治性（RR）疾病患者治疗选择是一个复杂的决定，主要决定因素包括先前治疗线中未使用的药物类别、初始反应的深度和持续时间以及患者的功能状态、器官损伤和细胞遗传学等。对于达雷妥尤单抗初治的患者，应考虑基于达雷妥尤单抗的方案；如果适合移植，可以考虑ASCT。如果患者未对硼替佐米耐药，如果他们有明显神经病变，也可以考虑CyBorD、美法仑联合地塞米松或伊沙佐米联合地塞米松。对于硼替佐米耐药患者，尽管可以考虑基于泊马度胺或来那度胺的联合方案，但它们的效用通常受限于耐受性和NT-proBNP激增（导致反应评估复杂化）；此外，尽管有包括卡非佐米、苯达莫司汀或重复ASCT在内的方案可用，但治疗相关毒性相当大，使用传统方案达到CR的概率仍不理想，范围在10%到40%之间。

维奈克拉是一种选择性的BCL-2抑制剂，靶向抗凋亡蛋白BCL-2，促进BCL-2依赖性细胞的凋亡。研究表明，在多发性骨髓瘤中，t(11;14)与BCL-2引发的表型密切相关，使维奈克拉成为这一特定患者亚群的有效靶向治疗选择。几项回顾性研究探索了维奈克拉在伴有t(11;14)的RR AL型淀粉样变性中的应用，显示CR率为35-53%，VGPR或更好的率为68%-88%。尽管这些结果突出了维奈克拉作为该亚组潜在有效靶向治疗的选择，但仍需大型前瞻性试验进行确认。

免疫导向治疗和细胞治疗

BCMA是AL型淀粉样变性的一个有前景的新靶点。有多种靶向BCMA的新型疗法已获美国食品药品监督管理局批准用于RR多发性骨髓瘤，目前正在RR AL型淀粉样变性中进行探索，包括双特异性抗体、抗体-药物偶联物和CAR-T细胞。

双特异性抗体：几种靶向BCMA的双特异性抗体目前正在正在进行的I期和II期临床试验中对RR AL型淀粉样变性进行研究，包括特立妥单抗、etentamig、linvoseltamab和埃纳妥单抗。此外，一种靶向BCMA、GPRC5D和CD3的三特异性抗体也在I期研究中被评估。尽管这些研究正在进行中，但早期的疗效信号非常令人鼓舞。在2025年美国血液学会年会上公布的etentamig I期剂量水平1结果显示，在34名患者中，总体VGPR率达到100%，82%达到血液学CR，达到CR的中位时间为0.9个月。与这些发现一致，小规模回顾性系列研究也报告了其他BCMA靶向双特异性抗体的类似显著活性，包括埃纳妥单抗的100%总缓解率和67%的血液学CR，以及特立妥单抗的83%-100%总缓解率和高血液学CR率。总之，这些异常高且快速的反应率提供了早期但有希望的证据，支持BCMA靶向双特异性抗体在治疗AL型淀粉样变性方面的变革潜力。

抗体-药物偶联物：玛贝兰妥单抗是一种将单甲基澳瑞他汀-F与抗BCMA单克隆抗体连接起来的抗体-药物偶联物，于2025年10月获得美国食品药品监督管理局批准，联合硼替佐米和地塞米松用于治疗RR多发性骨髓瘤。一项评估玛贝兰妥单抗在RR AL型淀粉样变性中的II期研究已完成入组，初步结果显示总缓解率为75%，包括42%的血液学CR率和约30%的器官反应率。

CAR-T细胞治疗：CAR-T细胞治疗是另一种在早期临床试验中积极探索的用于AL型淀粉样变性的新型治疗方法。单靶点抗BCMA CAR-T细胞产品包括用于RR AL型淀粉样变性的NXC-201，以及正在新诊断的重度AL型淀粉样变性中评估的eucaeubtagene autoleucel。此外，AZD0120是一种靶向BCMA和CD19的双靶点CAR-T细胞构建体，目前正在RR AL型淀粉样变性中进行研究。其他CAR-T细胞产品，如idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel，主要在小规模回顾性系列研究或病例报告中报道。尽管病例数量有限，但研究一致证明了非常有前途的血液学反应，在RR AL型淀粉样变性中总反应率接近100%。最大的队列由Landau等人报告，包括20名患者，显示疾病标志物快速下降，95%的患者在CAR-T细胞输注后中位7天达到正常化。75%的患者观察到血液学CR，18名可评估患者中有16名达到MRD阴性状态，并且未报告显著毒性。在已发表的文献中，CAR-T细胞治疗在经过精心选择的AL型淀粉样变性患者中似乎是可行的，并且已经报告了单次CAR-T细胞输注后的持久缓解。

纤维导向治疗

尽管在浆细胞靶向治疗方面取得了重大进展，但AL型淀粉样变性患者的器官反应通常滞后于血液学反应，反映了预先存在的淀粉样纤维从受累组织中清除缓慢。这一局限性推动了对纤维靶向治疗的持续兴趣，旨在直接去除沉积的淀粉样蛋白，从而促进器官恢复。目前这些治疗正在临床试验中进行评估，尚未纳入临床实践。

Birtamimab(NEOD001)：一种人源化IgG1单克隆抗体，旨在结合错误折叠的轻链聚集体，促进巨噬细胞介导的清除。尽管早期研究提示有生物活性，但在新诊断AL型淀粉样变性患者中进行的III期VITAL试验未达到其主要终点，并在无效性分析后终止。随后的极高危患者的事后观察促使了AFFIRM-AL研究，该研究评估了birtamimab与安慰剂在Mayo IV期AL型淀粉样变性患者中的疗效；然而该试验未达到其主要终点（全因死亡率风险比0.915；p=0.77），之后birtamimab在AL型淀粉样变性中的进一步开发未被推进。

Anselamimab(CAEL‐101) is：一种嵌合IgG1κ抗体，来源于鼠源性前体11-1F4，靶向错误折叠轻链上的一个构象表位。通过结合轻链和沉积的纤维，旨在促进巨噬细胞/中性粒细胞介导的吞噬作用和随后的淀粉样纤维清除。I期研究显示可接受的安全性特征，并提供了器官改善的早期信号，支持推进到两项针对晚期心脏AL型淀粉样变性（IIIa期和IIIb期）的III期CARES试验。根据申办方的披露，在总体患者人群中未达到CARES试验的主要终点，但提到有一个亚组受益；完整数据有待公布。

AT-02：一种重组泛淀粉样融合蛋白，通过P5R结合淀粉样纤维和硫酸化糖胺聚糖，并通过调理作用触发淀粉样纤维清除。纳入系统性淀粉样变性（包括AL型）患者的早期试验正在进行中，初步数据报告了已达到持续血液学反应的AL型淀粉样变性患者中剂量依赖性的肾功能改善。

鉴于目前所有研究抗纤维抗体的临床试验均获得阴性结果，问题出现了：我们是否了解器官损伤的组成部分以及组织对蛋白毒性轻链和纤维沉积的反应变异性？最近使用标记成纤维细胞活化蛋白的心脏淀粉样成像研究表明，淀粉样心脏中成纤维细胞活化蛋白活性很高。实际上，AL轻链在触发心脏成纤维细胞活化以及随后产生活性氧和基质产生，导致病理性重塑和纤维化中的作用，可能是AL心脏损伤的一个重要组成部分。免疫介导的淀粉样纤维吞噬作用如何与这一重塑过程相互作用尚不清楚，但可能是这些试验失败的原因之一。

器官移植

对于在浆细胞疾病得到良好控制或可控制的情况下发生不可逆终末器官功能障碍（特别是心脏和/或肾脏）的特定AL型淀粉样变性患者，实体器官移植已成为一种越来越可行和有效的策略。对于心脏受累，对于经过选择的、患有晚期致命性限制性心肌病的个体，原位心脏移植可以挽救生命。据报道，心脏淀粉样变性心脏移植后的1年和5年生存率已接近非淀粉样变性移植受者，反映出更好的患者选择、系统性治疗的优化以及全面的多学科管理。在移植后期，淀粉样变性和非淀粉样变性适应症的总生存期和早期事件发生率相似，证实对于心外疾病得到控制的晚期心脏淀粉样变性患者，心脏移植是一种挽救生命的选择。

同样，对于达到深度和持久血液学反应的AL型淀粉样变性相关终末期肾病患者，肾移植也提供了显著的生存和生活质量获益。一项大型多中心观察性研究表明，AL型淀粉样变性肾移植受者的总生存期和移植物存活期延长，中位总生存期超过8年，删失死亡的移植物存活期通常超过5年；移植时达到血液学CR或VGPR的患者结局显著更好。即使在经历血液学进展的患者中，同种异体移植物失败也很罕见。于2022年发表的结果并未反映接受达雷妥尤单抗治疗的患者中缓解深度增加，而缓解深度增加将进一步改善结局。

血液学家、肾脏病学家和移植肾脏病学家的多学科共识已经发表了针对浆细胞疾病（包括AL型淀粉样变性）肾移植的管理建议，提供了资格标准，并强调对于疾病得到充分控制的患者，特别是那些有活体供者的患者，不应不必要地延迟移植。对于合并心肾功能衰竭的患者，在经过高度选择的患者中，已成功进行了心肾联合移植，并取得了良好的功能结局，说明当系统性淀粉样变性静止且血液学缓解已建立时，双器官移植可以是一种可行的挽救策略。

未来方向

尽管近几十年来AL型淀粉样变性取得了实质性进展，但重要差距仍然存在，需要持续的研究努力以进一步改善生活质量、实现持久的疾病控制和延长生存期。更早期和更准确的诊断仍然是一个未满足的需求。除了加强教育和提高认识外，未来的工作可以探索在意义未明的单克隆丙种球蛋白病或冒烟型骨髓瘤患者中进行风险适应性筛查策略，以识别那些进展为AL型淀粉样变性风险最高的患者。同时，更有敏感性的诊断方法也值得研究，如针对致淀粉样轻链相关表位的新兴血液检测，以及在不可逆功能障碍前能够检测早期器官沉积的影像学工具。

在疗效评估方面，AL型淀粉样变性缺乏标准化的进展定义和指导后续治疗时机的标准，特别是在血液学和器官反应不一致的情况下，这将需要前瞻性验证和专家共识。同样，MRD的作用以及深度和持续血液学反应在预测持久器官反应方面的临床相关性也需要进一步研究。

治疗方面，正在进行的克隆导向治疗的开发继续改善血液学反应，而纤维导向治疗仍然活跃，并可能提供一种解决持续性淀粉样沉积和延迟器官恢复的策略。与此同时，需要更具包容性和临床代表性的试验设计，因为当前的资格标准经常排除患有晚期器官功能障碍的患者，限制了许多真实世界患者进入试验的机会。

结论

当实现早期和准确诊断时，AL型淀粉样变性是一种可治疗的、且越来越可控的疾病。对于累及心脏且有单克隆蛋白证据的患者，必须进行组织活检和分型以区分AL型和其他类型的淀粉样变性。诊断后，Dara-CyBorD已成为标准的一线治疗，而对于特定患者，ASCT可考虑作为巩固治疗或后续治疗，尽管更安全、更有效治疗策略的临床发展可能会改变这一模式。复发疾病的治疗管理仍然各异；然而新兴的治疗方式也显示出相当大的希望，如双特异性抗体和CAR-T细胞治疗，并可能会进一步扩展治疗选择。

参考文献

CA Cancer J Clin . 2026 May-Jun;76(3):e70092. doi: 10.3322/caac.70092.