PI3K抑制剂Duvelisib(度维利塞)或将遭FDA撤市

2022-09-24 药械新前沿 MedSci原创

9月23日,据fiercepharma报道,FDA外部癌症专家组成的咨询会最终以8比4的投票结果反对PI3K抑制剂Copiktra(Duvelisib,度维利塞)三线治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)/

9月23日,据fiercepharma报道,FDA外部癌症专家组成的咨询会最终以8比4的投票结果反对PI3K抑制剂Copiktra(Duvelisib,度维利塞)三线治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的适应症,这意味着专家组建议该药撤出美国市场。事实上,Duvelisib也具有与Idelalisib类似的副作用,曾经也收到FDA的黑框警告;

最早PI3K抑制剂Duvelisib一度被看好,见:Blood:Duvelisib相比奥法木单抗可显着提高RR CLL/SLL患者的无进展存活期和总体缓解率Verastem的PI3K抑制剂COPIKTRA治疗T细胞淋巴瘤,获得FDA的孤儿药称号FDA批准Verastem公司PI3K 抑制剂Copiktra用于治疗血癌

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此次咨询会重申了FDA的担忧,即该药尚未显示出良好的效益-风险比。FDA发现,尽管Copiktra有延缓疾病进展的能力,但由于严重的副作用,它可能对患者的生存产生潜在的不利影响。

在周五会议的激烈讨论中,Securo和FDA争论Copiktra的副作用是否真的比不使用Copiktra导致更多的病人死亡。

引发 FDA 审查的数据来自对 3 期 DUO 试验的长期随访的结果。经过五年的随访,在至少两次先前治疗失败后接受 Copiktra 的患者与诺华的 Arzerra 相比,死亡风险高出 6%,尽管差异无统计学意义。

尽管如此,争论的焦点并不是 Copiktra 的疗效——该药物显示出强烈的肿瘤反应和疾病进展数据——而是安全性。在参加 DUO 进行三线或后线治疗的患者中,Copiktra 组有 13 名患者(14%)死于副作用,而 Arzerra 组有 4 名(4%)。

DUO的试验设计也允许患者在疾病进展的研究组之间进行交叉。根据FDA的分析,在随后接受Arzerra治疗的Copiktra组的9例患者中,没有人因副作用而死亡。相比之下,在随后接受Copiktra治疗的90例Arzerra患者中,有9人(10%)死于副作用。

Secura、FDA和专家小组都承认,患者交叉已经使准确解读Copiktra的患者生存状况成为不可能。但FDA认为这些安全信号已经足够令人担忧了。

就其本身而言,Secura 认为,长期分析至少没有显示 Copiktra 对患者生存的任何不利影响。该公司表示,毕竟两个试验组之间的死亡风险相似。

但正如一位 FDA 官员在会议上指出的那样,如果一种药物没有显示出对患者有害的情况,就不能获得批准。相反,显示一个好处是。几位小组成员同意了。

“发起人有责任确定存在有利的风险收益状况。我认为,鉴于目前的情况,关于这门课的数据,对这项研究的扩展跟进,我认为他们还没有确定这一点。”来自 Dana-Farber 癌症研究所的 David Harrington 博士在他的反对票中指出。

科罗拉多大学癌症中心的Christopher Lieu博士投票反对说:“我认为这些数据非常难以解释,但我确实对这类药物有顾虑。如果没有明显提高患者的总体生存率,但增加了毒性和治疗相关的死亡,我不确定我们真的在帮助患者。”

有四名小组成员站在Secura一边,认为肿瘤缩小和疾病进展的好处支持Copiktra的使用,至少在一些重度预处理的CLL/SLL患者。

Securo Bio的Copiktra似乎也将与其他PI3K抑制剂一样,退出血液肿瘤市场。

在 Copiktra 之前,FDA 在 4 月份的另一次咨询委员会会议上研究了多种 PI3K 抑制剂的安全问题。随着 FDA 的审查越来越严格,Gilead Sciences、Bayer、Incyte 和 TG Therapeutics 要么将其 PI3K 适应症撤出市场,要么取消其应用计划。

Secura 还在 12 月取消了 Copiktra 对滤泡性淋巴瘤的加速批准,但决定继续争取 CLL/SLL 的全面批准,这是目前该药物唯一的商业适应症。该公司最近还撤回了 Farydak 作为与武田的 Velcade 和皮质类固醇地塞米松一起治疗多发性骨髓瘤的两种治疗方案,理由是难以完成所需的确认性临床试验。

在周五的会议上,四名小组成员支持 Secura,认为肿瘤缩小和疾病进展益处支持 Copiktra 至少在一些经过大量预处理的 CLL/SLL 患者中的使用。

“我认为这种药物减轻了许多患者的 CLL 负担,”南加州大学的 Jorge Nieva 医学博士在谈到他的赞成票时说。 “最终,我相信医生和患者的决策会做出明智的决定,并希望看到这种药物可用。”

事实上,PI3K抑制剂一直命运都不佳。吉利德的Idelalisib在获批2年后,临床试验中出现严重不良事件,包括肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用,临床使用中治疗中止率高达50%,被FDA和EMA给予警告和调查,随后吉利德宣布终止后续开发计划,并在今年1月14日自愿撤回治疗FL和SLL的适应症,基本等于撤市;拜耳今年也撤回了其PI3K产品Copanlisib在欧盟用于治疗MZL的上市申请;同样,TG Therapetics 的Umbralisib也曾受到FDA调查,质疑其是否会增加患者死亡的风险,公司随后也停止了针对CLL和SLL的临床试验开发。详细见:FDA 关闭 PI3K 抑制剂单臂试验的大门,会给中国新药研发带来哪些启示?

参考资料:

https://www.fiercepharma.com/pharma/copiktras-blood-cancer-nod-jeopardy-fda-experts-vote-down-securas-pi3k-drug

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=e527150556d6

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=d13714962110

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=6f21128118f9

 

 

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