BMJ：避孕药安全性再敲警钟！地索孕酮用药≥5 年，脑膜瘤风险随时间线性递增

颅内脑膜瘤为较常见的脑部良性肿瘤，尽管多为良性，却可根据生长位置引起严重神经症状，需手术或放射治疗干预。年龄、女性性别、脑部放射暴露及肥胖为脑膜瘤既知风险因子。孕激素长期暴露被逐渐确认是脑膜瘤风险的重要促发因素，其中以醋酸细胞松弛素等特定高剂量孕激素关联风险最高。针对常用的口服避孕药中地索孕酮和利诺孕酮，现有文献对脑膜瘤风险缺乏明确分型分析，且对连续和长期用药影响报道不足。

近期，发表在BMJ杂志的一项由法国国家药品与健康产品安全局（ANSM）联合法国国家卫生保险基金（CNAM）等机构共同完成的研究，旨在评估了地索孕酮75μg、利诺孕酮30μg及利诺孕酮50-150μg合用雌激素的避孕药风险，重点关注用药时间的影响。结果显示地索孕酮连续用药五年以上者脑膜瘤风险显著升高，而利诺孕酮则未见风险关联。本项全国大型病例对照研究基于法国国家健康数据系统（SNDS），针对2010-2023年在法国接受颅内脑膜瘤手术的8391名女性与其83910名无脑膜瘤控制组，分析服用含地索孕酮或利诺孕酮口服避孕药的脑膜瘤风险。

这项研究采用病例对照设计，纳入83891名2020-2023年因颅内脑膜瘤接受手术的女性病例，按出生年度及居住地1:10匹配无脑膜瘤女性作为对照。排除妊娠及2018-2019年期间既往脑膜瘤患者。通过SNDS数据库提取药物处方及使用信息，根据复制间隔定义用药时长，区分短期（仅近一年内使用）与持续用药（≥1年，最长≥7年）。调整了以往六年内使用的多种已知增高脑膜瘤风险的孕激素。利用条件Logistic回归分析估算脑膜瘤发生风险比（OR）及95%可信区间（CI），并进行了年龄分层及敏感性分析。

结果显示，共纳入92301名女性，平均年龄59.7岁（SD 12.9）。病例组中，287例（3.4%）为地索孕酮75μg使用者，利诺孕酮30μg者仅17例（0.2%），利诺孕酮合用雌激素者157例（1.9%）。对照组中对应比例分别为3.3%、0.2%和2.3%。

表1：口服避孕药与脑膜瘤风险关联

地索孕酮风险随用药时间延长明显上升。短期使用（<1年）OR=1.02（95% CI 0.77-1.34），无统计学意义。持续使用≥1年 OR=1.32（1.14-1.53）。用药5-7年OR=1.51（1.17-1.94）；≥7年OR=2.09（1.51-2.90）。

利诺孕酮单独或合用雌激素使用群体未观察到脑膜瘤风险升高（OR分别为1.44及0.92，均无统计学显著差异）。停用地索孕酮一年后，脑膜瘤风险恢复至基线水平。此外，患者既往使用高风险孕激素（醋酸细胞松弛素、醋酸氯地孕酮等）者，地索孕酮相关脑膜瘤风险更显著（OR=3.30，2.64-4.11）。脑膜瘤肿瘤多为良性（89.8%），好发于颅底中前部，且多为多发性。使用地索孕酮75μg者每67300人中发生一例需手术脑膜瘤病例，使用超过5年者约为17331人。

研究价值与意义

此次研究首次基于大规模全国数据库，细致区分了含地索孕酮与含利诺孕酮口服避孕药的脑膜瘤风险，证实了长期（>5年）持续使用含地索孕酮口服避孕药的女性，尤其是既往使用过高风险孕激素者，脑膜瘤风险轻度升高，且此风险随用药时间延长而上升。这为明确避孕药的安全性加注实证依据，尤其对风险评估与管理具有指导价值。研究显示利诺孕酮（单用或合用）未见风险增加，提示不同孕激素种类在脑膜瘤发病中机制存在差异。值得关注的是，风险在停药一年后可消失，提示停药监测策略的可能性。研究还指出脑膜瘤好发于颅底前中部和多发性特点，符合已知激素依赖性脑膜瘤的临床病理特征。安全评估中需兼顾避孕药的心血管风险及女性个体需求，尤其关注中老年妇女避孕长期用药安全管理。

梅斯小编点评

本研究填补了口服避孕药中不同孕激素对脑膜瘤影响的知识空白，揭示了含地索孕酮的长期使用可能带来的脑膜瘤风险升高，为临床选药提供了重要参考。未来研究可进一步探索不同剂量组合的地索孕酮（如复合制剂）及其与雌激素的相互作用，同时追踪停药后的风险动态变化。此外，机制研究需揭示为何地索孕酮与以往报道的高风险孕激素构成不同的风险谱。临床实践中，应重视患者既往激素用药史，针对中晚年女性制定个体化避孕方案，避免潜在累积风险。此研究体现了大数据在药物安全领域的强大价值，为完善女性健康管理提供坚实证据。

原始出处
Roland N, Kolla E, Baricault B, et al. Oral contraceptives with progestogens desogestrel or levonorgestrel and risk of intracranial meningioma: national case-control study. BMJ. 2025;389:e083981. doi:10.1136/bmj-2024-083981.