器械治疗难治性高血压的研究进展

    关键字：顽固性高血压 难治性高血压
    顽固性高血压（Resistant hypertension）又称难治性高血压（refractory hypertension），给社会带来沉重的经济和医疗负担。尽管目前流行病学调查的确切数值还不是很明晰，但有研究指出，在现有的高血压人群中顽固性高血压患者占到了20-30%（1-3）；虽然现有的高血压药物种类繁多，但随着人口的老年化、心血管疾病人群以及肥胖或代谢综合征的增多，顽固性高血压的患病人群在未来几十年中会持续增长（3）。由此带来的种种问题促使研究者去寻求另外一些更有效的治疗方法以实现顽固性高血压患者的有效降压。

人类和高血压动物模型研究表明，中枢性交感神经过度激活是原发性高血压发生发展的关键机制（神经源性假说），也是启动左室肥厚、心律失常、动脉粥样硬化和代谢功能失常的重要病理生理基础（4）。近年有关改变自主神经活性降压的研究十分活跃，动物和临床试验结果均令人鼓舞。肾交感神经去神经化、颈动脉窦刺激和深部脑刺激等正处在不同研究阶段，未来可能成为常规药物降压的重要补充。

肾去交感神经化治疗顽固性高血压：老概念，新途径

去交感神经化治疗：由来已久  肾脏是血压调节的重要器官，肾自主神经传入传出神经纤维几乎均与交感神经活动有关，所以肾去交感化是降压治疗的“理想靶点”。事实上，通过去交感神经化治疗高血压并非新概念，早在20世纪30年代，已有通过外科手段行内脏交感神经或交感神经节切除术治疗恶性高血压的报道(5,6)。1952年，《英国外科杂志》综述了76例良性及恶性高血压行自主神经切除患者的生存率情况，发现手术切除组的远期生存率改善显著，尤其血压显著增高患者。尽管能有效降低恶性高血压患者血压、增加降压药物敏感性、改善其生存率，但因神经去除为非选择性，故并发症多（体位性低血压、直立性心动过速、晕厥、肠道功能紊乱、阳痿，甚至行走困难等），易致围手术期死亡，因此在有效降压药物问世后，此种手术方法逐渐被淘汰(7,8,9)。

近年来逐渐发展成熟的介入治疗可能在大大降低常规手术并发症的基础上做到选择性肾脏去交感神经化。澳大利亚Monash大学Krum等应用改进电极导管经皮股动脉路径对双侧肾动脉螺旋形多点释放射频电磁波能量，透过肾动脉内膜，对多数处于外膜的肾交感神经束实施消融（图1、2），以微创方式实现了肾脏去交感神经化治疗顽固性高血压的梦想。前期动物实验（猪）显示，该方法可成功完成肾神经消融，减少了肾脏85%去甲肾上腺素溢出（与外科术后减少量相当），且术后6个月随访中未出现严重的血管和肾脏损伤(10)。

图1  肾交感神经多分布在肾动脉外膜

图2  对肾动脉多点螺旋形消融，以实现较完全的去交感神经化

Symplicity HTN系列研究：证实安全有效  包括在澳大利亚和欧洲45例顽固性高血压患者的非随机试验，完成术后1年随访，患者依然口服降压药。经疗的45名患者，诊室血压均呈显著和持续性降低，且血压下降效应在术后早期（1月内）即显现，3个月时进一步下降并长期维持（术后1、3、6、9、12个月平均下降14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg）（10）。2011年3月，研究者在《Hypertension》上发表了Symplicity HTN-1超过24个月的临床研究结果，153例扩展队列试验进一步证实：92%的患者血压下降≥10mmHg，降压效应随时间延长凸显，其中有18例患者的降压效果超过2年（平均下降32/14 mmHg）；平均每个动脉4个消融点，中位数消融程序时间38 min，无严重并发症，仅3例发生治疗路径相关并发症，1例消融前出现肾动脉夹层；6个月的CTA、MRA评价肾动脉及12个月的肾功能测定，均未发现相关并发症（11）。

Symplicity HTN-1研究得出结论：在顽固性高血压患者，经导管消融实施肾去交感神经化简单、安全，可显著降低血压，持续时间超过24个月，且治疗后肾功能保持稳定。降压的程度在12个月和24个月差别并不大，推测降压效应的持续是与其病理生理学机制相关：术后肾交感传入神经减少引起中枢交感输出的改变以及压力调定点的重置。但有专家指出，顽固性高血压存在误诊现象，原因包括血压测量不当、血管严重钙化/粥样硬化、白大衣高血压和药物性高血压等，实施导管消融并不合适。（10,11）

随后的Symplicity HTN-2 研究为前瞻性、随机、安慰剂对照的多中心临床试验，旨在验证经导管肾脏去交感化治疗顽固性高血压的疗效，于2009年7月～2010年1月在澳大利亚、欧洲和新西兰的24个中心入组106例患者，其中52例患者完成的双侧肾动脉消融表现出良好的安全型，进一步的有效性和安全性随访仍在继续(12)。

2007年Marian等人对7头家猪实施了肾交感神经消融术，并在术前、术后即刻以及6个月进行肾血管造影，并无肾血管的异常以及肾动脉和肾脏的灌流缺失。术后6个月对射频消融部位的血管和神经进行了组织学检查(HE染色和Movat五色法)，同时也对肾脏和输尿管系统进行了大体和镜检。发表在今年8月《临床心脏病学研究》的结果显示：主要神经出现纤维化、纤维结缔组织取代神经束、神经外膜和神经束膜的增厚；肾动脉中层和动脉外膜有10—25%的纤维化，外弹力纤维层轻度紊乱；镜下未见到平滑肌细胞增生和炎性成分；组织学和血管造影均无动脉狭窄和血栓；大体和镜下均未见到手术相关的肾脏、周围组织以及膀胱的异常。动物实验的结果表明通过Symplicity导管系统进行的肾去神经化在术后6个月并未出现肾动脉和肾相关组织的损伤，这些血管安全性的结果与目前进行的临床试验结果是一致的。（13）

除了血压升高，交感神经过度激活还会引发的一系列诸如胰岛素抵抗、心衰、睡眠呼吸暂停综合症以及肝肾等疾病，因而肾脏去交感神经化可能成为这些疾病的新治疗手段。2011年5月的《Circulation》上，首次发表了该治疗策略应用于有顽固性高血压的糖代谢紊乱患者的Pilot 研究，研究者认为该手术是治疗胰岛抵抗的第一种非药物策略；本试验共招募了50名患者，其中37名进行了消融，另外13名作为对照组，在术后进行了为期3个月的随访，结果表明，除确切的降压效应外，还可以有效改善患者的糖代谢和胰岛素敏感性（14）。

而与高血压进程息息相关的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（OSA），也是顽固性高血压的病因之一（顽固性高血压人群中>80%合并有OSA），因此有专家建议将OSA作为顽固性高血压治疗策略的一部分(15-20)。研究者对10名有OSA的顽固性高血压患者实施了去神经化手术，并进行了术后3和6个月的随访评价，评价指标包括多导睡眠记录、血液生化以及血压。结果显示：血压有显著降低（-34/-13mmHg），葡萄糖耐量试验中2小时血清葡萄糖浓度的减轻（7.0 versus 6.4 mmol/L）、糖化血红蛋白改善（6.1% versus 5.6%）、呼吸暂停低通气指数的下降（16.3 versus 4.5 events per hour，其中有8名患者下降，另外2名患者进行了持续正压同气治疗）。研究者认为去交感神经化不仅可以降压，还能改善糖代谢以及减轻OSA的严重程度，并提出血压下降可能与睡眠呼吸暂停的改善有关，进一步的研究将探讨去神经化对睡眠呼吸暂停和胰岛素抵抗的改善与血压降低和心血管风险之间的关系（21）。

其他经导管肾脏去交感神经化的新方法也正在研发中，一种被称为“牛蛙导管”的新装置已在美国成功进入临床试验阶段，其可在肾动脉内将一微型注射针经肾动脉腔内刺入外膜，注射药物毁损外膜的肾交感神经（图3）。动物实验初步显示了有效性和安全性，临床试验结果值得期待。

图3  “牛蛙导管”可将药物注射到肾外膜，达到肾去交感化目的 

颈动脉窦刺激器治疗顽固性高血压：顺应生理反射治疗理念

生理情况下，颈动脉窦压力感受器对血压调节起重要作用：血压升高时，通过舌咽神经和迷走神经上传到延髓背侧孤束核的传入神经冲动增加；随着血压增加，大脑将增加的信号解释为血压升高，试图将信号传入到各终末器官而降压。反射弧的效应器来自延髓腹外侧区的喙段和疑核，通过减少交感输出、增加副交感活性，使心率减慢、血管舒张、排钠增多，最终产生降压效应。

压力感受器对动脉血压的快速调节作用确切，但是否参与长期调节仍备受争议。随着心脏起搏技术的完善，安全地观察颈动脉窦刺激的降压效应研究成为可能。由CVRx公司研发的Rheos系统与心脏起搏器相似，由一个小型植入式脉冲发生器（IPG）、两根电极导线（CSL）、一个体外程控装置组成。通过外科手术将IPG埋藏于锁骨下方皮下组织，使两根CSL顶端环绕颈动脉窦，电极片缝合固定在颈动脉窦外膜。该装置通过CE认证，已在全球数百例顽固性高血压患者开展实验性治疗（图4）。2010年，《美国心脏病学会杂志》上发表了欧洲的多中心BAT治疗顽固性高血压的可行性和安全性研究——DEBuT-HT：45例患者安全植入Rheos装置，3个月血压平均下降21/12 mmHg，完成2年随访的17例患者血压平均下降33/22 mmHg，且安全性良好。研究者认为，该装置为高危高血压患者创造了持续降压的可能。(22)

图4  通过置于颈动脉的电极刺激压力感受器可能治疗顽固性高血压

经FDA批准，在美国和欧洲的50家临床中心进行了随机、双盲、平行设计的Rheos Pivotal试验，用以验证Rheos的安全性和有效性。对符合纳入标准的265患者植入治疗装置，以随机方式（2:1）将患者分为A和B组，A组装置在术后立即工作，B组装置处于电源关闭状态（术后6个月打开）。在2011年8月JACC上公布了后续研究结果，对受试者进行为期21±8个月的随访，三个主要终点: 降压的长期有效性（12个月）；长期器械的安全性；和短期安全性（6个月）达到试验设计目标。而短期有效性（6个月）和器械植入30天的安全性为达到试验目标。短期有效性因为“安慰剂效应太好”使治疗组和对照组达成血压控制目标的差值不够。30天无事件生存比例为75%，副作用主要是颈动脉窦电极放置引起的永久性神经损伤（麻痹、吞咽困难、发音障碍等，4.8%）、暂时性神经损伤（4.4%）以及外科并发症（4.4%）和呼吸系统问题（2.6%）等，。观察仍在继续，研究者拟通过电极最小化和应用更微创的植入方法等措施进一步降低治疗相关副作用。(23)

而Rheos系统对心脏结构和功能的作用研究也正在进行之中，研究者对8个中心的34名受试者进行了超声心动图的随访，其中21名有完整的1年随访资料。结果显示：12个月时，除血压和心率下降，左房直径、左室壁厚度、质量以及每搏功都有减少，而左室舒张功能无影响。因而研究人员认为颈动脉窦刺激是可以改善顽固性高血压患者的左房和左室的结构和功能。Rheos系统对心脏的保护效应将继续在随机临床试验中进行观察。（24）

深部脑刺激治疗顽固性高血压：任重道远，探索前行

生理学研究发现，在中脑横切面上，背侧部中脑水管的断面周围有一厚层灰质，称为导水管周围灰质区（PAG），是边缘中脑区之一，动物实验证实其呈圆柱形，不仅与传入神经纤维联系广泛，且和许多脑区存在双向联系，是防卫、排尿、呕吐和发音等行为的最后整合器，参与心血管活动、呼吸中枢调节以及整合疼痛的情绪反应。PAG的降压区（腹外侧区）可通过MRI立体定位引导，在PAG植入电极深部脑刺激治疗慢性顽固性神经性疼痛已有30年历史，其间发现还具备降压效应。

Green等首次报道了通过刺激PAG治疗高血压的病例，对1例61岁患者深部脑刺激治疗慢性疼痛的过程中发现，将电极置于不同部位可导致血压升降。以频率30Hz、振幅2v刺激PAG，血压明显降低（由157.4/87.6 mmHg将至132.4/79.2 mmHg），刺激与降压效应出现的潜伏期不足5 s，稳定约需30 s；撤除刺激后，血压迅速回升，20 s达到始值。将电极部位提高3 mm，应用相同参数致血压上升(25)。2011年，Patel等人再次报道PAG深部脑刺激治疗顽固性高血压，对患者实施PAG深部脑刺激的四极电极植入，放置部位和刺激参数选择能符合疼痛治疗，仪器开启能显著降低诊所和动态血压，呈明确“开关效应”。(26)

该技术尚需大规模的动物实验来证明且降压确切效果，而中风的风险和高昂的费用也限制在临床上的大规模开展。但该技术同样说明了自主神经系统异常在原发性高血压中的的作用，为我们将来的研究开辟了一条新思路。

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