对话大咖 | 仲佳教授谈肺癌免疫治疗的全面探索：从新辅助到晚期治疗

仲佳教授：新辅助的免疫治疗在肺癌领域已经积累了丰富的临床研究数据。其中，最早开展的CheckMate-816研究相关适应证已经获批。近期，一些“三明治”式的手术期免疫治疗临床研究也取得了积极成果，这种治疗模式是术前进行免疫联合化疗，术后进行辅助免疫治疗。例如，KEYNOTE-671、NEOTORCH和RATIONALE-315研究等均获得了阳性结果。这些研究结果一致地证明了新型免疫治疗在围手术期驱动基因阴性NSCLC治疗中的重要地位。

从这些研究的终点来看，免疫治疗显著提升了患者的MPR（主要病理缓解）和PCR（病理完全缓解）率。以KEYNOTE-671研究为例，还观察到了长期的DFS（无病生存期）和OS（总生存期）获益。因此，可以预见，在未来驱动基因阴性NSCLC的新辅助治疗领域，免疫治疗的地位将非常重要，将成为帮助患者改善预后和生存的重要手段。

仲佳教授：在晚期NSCLC的治疗中，免疫治疗的应用已经非常广泛。对于PD-L1高表达的患者，可以选择帕博利珠单抗或阿替利珠单抗等单药免疫治疗。而对于PD-L1中低表达或阴性表达的患者，则通常采用免疫联合化疗的模式。

从临床研究数据来看，KEYNOTE-407和KEYNOTE-189研究分别针对晚期鳞状NSCLC或非鳞NSCLC患者，评估了替雷利珠单抗（国内俗称“K药”）联合化疗的疗效。长期随访结果显示，在未经PD-L1选择的晚期鳞状NSCLC或非鳞NSCLC人群中，一线治疗的五年OS率已接近20%（18.4%和19.4%）。此外，在RATIONALE-304和RATIONALE-307研究中，替雷利珠单抗联合化疗鳞状NSCLC或非鳞NSCLC患者中的长期随访数据表明，4年的OS率均超过30%。这些数据表明，免疫治疗已经在晚期NSCLC中帮助部分患者实现了长期生存。

然而，未来仍有一些方向需要进一步探索。例如，对于PD-L1阴性的患者，如何进一步优化治疗策略是一个重要问题。此外，对于哪些患者可以采用降阶梯治疗（如单药免疫治疗）以及如何确定免疫治疗过程中的停药时机，都是需要深入研究的课题。同时，如何结合动态生物标志物的检测，以更好地制定治疗决策，也是未来需要探索的方向。

仲佳教授：目前，在国内上市的双免疫药物主要是PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。然而，实际上还有许多其他双免疫检查点抑制剂正处于研发过程中。从作用机制来看，CTLA-4抑制剂主要在T细胞的早期激活阶段发挥作用，能够促进T细胞的增殖和活化。而PD-1抑制剂则主要在T细胞的效应阶段发挥作用，通过解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。这两种抑制剂可以同时作用于免疫反应的早期激活阶段和晚期效应阶段，因此它们的联合使用具有协同作用。从理论上看，CTLA-4抑制剂的加入可以优化T细胞的免疫微环境，因此，PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂的联合应用，能够更全面地激活和增强机体的抗肿瘤免疫反应。

从临床研究的数据上看，早些年就已经有了一些相应的研究，包括：CheckMate 9LA研究，评估了纳武利尤单抗（PD-1抑制剂，俗称“O药”）联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂，俗称“Y药”）在晚期NSCLC一线治疗中的应用。研究显示，对比单纯化疗，可以看到O+Y联合治疗组具有明显的生存获益。此前公布的CheckMate 227研究是根据PD-L1表达状态将初治的Ⅳ期或转移性NSCLC患者分为PD-L1≥1%组和PD-L1＜1%组，患者随机接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗联合化疗或化疗治疗。结果显示，对比化疗，无论是PD-L1表达≥1%的患者，还是PD-L1表达＜1%的患者，O+Y联合治疗组的中位OS均显著优于化疗组。亚组分析提示，对于PD-L1表达＜1%的患者，O+Y联合治疗的优势更加明显。此外，在卡度尼利单抗前期的临床研究中，已经观察到在PD-L1阴性人群中，双免疫检查点抑制剂（如卡度尼利单抗）相较于单药免疫治疗（单免）展现出更好的疗效和生存数据。另外，齐鲁制药的艾托组合抗体（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）在前期剂量扩展队列研究中，也对PD-L1阴性人群进行了探索，并同样观察到了良好的临床疗效。

因此，无论是从机制上（双免疫检查点抑制剂能够同时作用于免疫反应的多个环节，更全面地激活免疫系统），还是从目前的临床研究数据来看，在PD-L1阴性人群中，双免疫检查点抑制剂的治疗都具有明显优势。

目前，也有许多Ⅲ期临床研究正在进行中，包括我们中心王洁教授牵头开展的卡度尼利单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗的研究，该研究将入组的PD-L1阴性初治晚期NSCLC患者1:1随机分组，一组给予标准的免疫联合化疗，另一组给予卡度尼利单抗联合化疗。随着这些研究数据的陆续公布，我们有理由相信，双抗治疗在未来将是一种极具前景的治疗方式。

仲佳教授：实际上，早在六七年前，就有研究探索免疫联合靶向治疗（如EGFR-TKI）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用。然而，研究结果显示，免疫联合靶向治疗相比单药治疗并未显著提高疗效，反而可能加重不良反应。因此，近几年对于驱动基因阳性的NSCLC患者，很少有人开展靶向联合免疫治疗的研究。

但近年来，随着对免疫治疗相关靶点的深入研究，一些新的靶点被发现，例如JAK1。JAK1抑制剂伊塔替尼已经在国内上市并应用于临床。2024年，《科学》杂志上发表的一项研究显示，JAK1抑制剂伊塔替尼与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用，在转移性NSCLC的一线治疗中具有协同作用。这种联合治疗主要通过抑制JAK1信号通路，减少T细胞的耗竭，从而改善免疫微环境。此外，JAK1抑制剂在治疗免疫相关不良反应方面也具有独特的优势。因此，JAK1抑制剂与PD-1抑制剂的联合应用不仅可以增强免疫治疗的效果，还能提高治疗的安全性。

图 JAK抑制剂增强肺癌患者对PD-1单抗的免疫疗效

目前来看，这种联合治疗方式在临床治疗上具有广阔的应用前景。我们中心也正在开展相关的临床研究，探索JAK1抑制剂联合免疫治疗或联合化疗在特定患者人群中的应用。这些研究旨在进一步验证这种联合治疗方案的疗效和安全性，为未来的临床应用提供更多的数据支持。

仲佳教授：这是我们目前研究的热点，也是我们团队多年来一直关注的方向。目前，PD-L1确实是最好用、最常用的生物标志物。PD-L1检测成本低，对检测平台的要求也不高，而且在多项研究中，它对免疫治疗的预测效能表现良好，因此成为目前最常用的生物标志物。

然而，我们也发现仅依靠PD-L1这一个标志物来预测免疫治疗效果是不够的。我们观察到一些PD-L1高表达的患者，免疫治疗效果并不理想；而一些PD-L1阴性表达的患者，仍然能够从免疫治疗中获益。这背后的原因是什么呢？实际上，免疫治疗是一个非常复杂的系统，涉及多个环节。从肿瘤新生抗原的释放，到抗原呈递细胞（如树突状细胞，DC细胞）的作用，再到T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击，以及周围细胞因子和免疫微环境的影响，任何一个环节都可能影响免疫治疗的疗效。

我们团队尝试在前期的研究中尝试从新生抗原的产生、识别、传递到T细胞效应等多个环节去探索复合性生物标志物。我们之前对TMB（肿瘤突变负荷）的网络突变复合算法进行了创新，并且发表了有关T细胞受体（TCR）预测效能的文章。目前，我们正在整合免疫治疗多个环节的数据，以建立更高效能的预测模型。我们在动态监测中发现，外周血中ctDNA（循环肿瘤DNA）的动态变化可能与免疫治疗的疗效密切相关。如基线时ctDNA是否阳性、治疗后ctDNA是否清除，这些变化都与免疫治疗的疗效相关。