Stem Cells Transl Med：HDAC8调节纤维异常增生中骨髓基质细胞的增殖和分化
2018-11-17 MedSci MedSci原创
纤维异常增生（FD）是由激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α-刺激活性多肽（GNAS）的突变引起的出生后骨骼干细胞的疾病。FD的特征在于骨髓基质细胞（BMSC）的高增殖和成骨障碍，导致骨痛，畸形和骨折。已知由GNAS突变激活的cAMP-CREB途径与FD的发生密切相关。然而，迄今为止还没有针对FD的靶向治疗策略，因为这个通路如何参与FD的一个关键问题仍然是未知的。我们之前的研究表明，组蛋白去乙酰化酶8（HD
纤维异常增生（FD）是由激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α-刺激活性多肽（GNAS）的突变引起的出生后骨骼干细胞的疾病。FD的特征在于骨髓基质细胞（BMSC）的高增殖和成骨障碍，导致骨痛，畸形和骨折。已知由GNAS突变激活的cAMP-CREB途径与FD的发生密切相关。然而，迄今为止还没有针对FD的靶向治疗策略，因为这个通路如何参与FD的一个关键问题仍然是未知的。我们之前的研究表明，组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）通过表观遗传调控抑制BMSCs的成骨分化。
本研究中，我们发现，与正常BMSCs相比，FD BMSCs在HDAC8上调和肿瘤蛋白53（TP53）下调中表现出明显的高增殖和弱成骨能力。此外，cAMP的抑制降低了HDAC8的表达，增加了TP53的表达并导致FD表型的改善。重要的是，HDAC8抑制阻止cAMP诱导的细胞表型并促进植入FD BMSC的裸鼠的骨生成。机制上，HDAC8被鉴定为CREB1的转录靶基因，其转录由FDBMSC中的CREB1直接激活。
总之，我们的研究表明，HDAC8与FD表型相关，并证明了cAMP-CREB1-HDAC8通路调节的机制。这些结果提供了对FD发病机制的分子调控的见解，并提供了新的线索，即靶向HDAC8的小分子抑制剂是FD的有希望的临床治疗。
原始出处：
Xiao T, Fu Y, et al., HDAC8, A Potential Therapeutic Target, Regulates Proliferation and Differentiation of Bone Marrow Stromal Cells in Fibrous Dysplasia. Stem Cells Transl Med. 2018 Nov 13. doi: 10.1002/sctm.18-0057.
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