临床前沿 | 脂肪性肝病有哪些新指标？(上篇)

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脂肪性肝病（SLD）作为一个总称，目前涵盖了重新定义的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）——即代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），以及NAFLD相关的扩展分类，如代谢功能障碍/酒精相关性肝病（MetALD）和酒精相关性肝病（ALD）等。全球范围内，SLD的发病率呈不断攀升的趋势，已成为重要的公共卫生问题。

由于SLD的临床症状常缺乏特异性，却可能进展为肝硬化腹水、肝性脑病、食管静脉曲张出血及肝细胞癌（HCC）等严重失代偿事件，传统生化学与影像学检查在评估其发病情况及治疗效果方面存在一定局限性，尤其在肝纤维化的准确分级与动态演变方面。因此，探索新型非侵入性血清学标志物，成为近年来该领域的研究热点。本文就SLD相关血清学检测的最新进展作如下梳理。

01 纤维细胞生长因子21（FGF21）

FGF21是成纤维细胞生长因子家族中的特殊成员，与大多数FGF不同，它不具促细胞分裂作用，而是可进入循环系统发挥类似激素的功能，在调节糖脂代谢和维持能量稳态中扮演重要角色。近年研究发现，FGF21与脂肪肝、病毒性肝炎、肝细胞癌等多种肝脏疾病密切相关。

多项研究表明，NAFLD患者血清FGF21水平显著升高，如轻度脂肪肝患者其水平约为正常人的2.25倍，中至重度脂肪肝则可达8.40倍。同时，血清FGF21水平与肝组织内甘油三酯（TG）含量呈正相关，提示其动态监测可能对NAFLD的早期诊断与病情评估具有潜在价值。

国内一项为期3年的大样本回顾性研究进一步发现，不仅在已确诊的NAFLD患者中FGF21升高，在3年后发展为NAFLD的人群中，其基线FGF21水平也显著高于未发病者，提示血清FGF21可能是NAFLD的独立预测因子。在不同类型的慢性肝病中，FGF21均呈现上升趋势，尤其有望成为MASLD预测的理想血清标志物。

02 骨钙素

长期以来，骨骼与肝脏之间的相互联系备受关注。近年研究揭示，骨骼不仅提供机械支持与保护，还通过分泌多种内分泌因子参与调节脂肪生成、能量平衡等代谢过程。临床观察亦提示，骨质疏松和骨折风险与NAFLD之间存在关联。

骨钙素是由成骨细胞分泌的一种含49个氨基酸的非胶原骨基质蛋白。最新研究显示，血清骨钙素水平与NAFLD呈负相关，其可能通过改善葡萄糖代谢与脂质吸收对肝脏产生保护作用。此外，骨钙素受体在肝脏中高表达，提示骨钙素可能直接参与肝内脂质稳态的调节。

一项涵盖肝活检队列（196例成人）和社区前瞻性队列（2055例中老年人）的研究综合分析显示，较高血清骨钙素水平与较低的体重指数（BMI）、胰岛素抵抗及代谢综合征发生率相关；骨钙素水平较高者，其甘油三酯、舒张压和糖尿病比例显著降低。与肝组织病理对照发现，骨钙素水平与肝细胞气球样变、小叶炎症及纤维化程度均呈负相关。在校正年龄、BMI、吸烟、饮酒、绝经状态、糖尿病及相关代谢参数后，血清骨钙素与肝脂肪变性等级之间的负相关性依然显著。

此外，骨钙素水平较低者合并糖尿病和代谢综合征的比例更高，同时伴随更高的BMI、腰围、臀围、甘油三酯和ALT水平。随着骨钙素水平升高，NAFLD缓解率从26.3%上升至44.9%。该研究认为，血清骨钙素可独立于胰岛素抵抗及其他代谢参数预测NAFLD的发病率与缓解率，尤其在女性人群中，其水平与肝脂肪变性和纤维化程度呈显著负相关。

03 视黄醇结合蛋白4（RBP4）

RBP4属于脂质运载蛋白家族，是维生素A（视黄醇）在血液中的特异性转运蛋白，主要在脂肪细胞和肝细胞中表达。其结构可特异性结合一分子视黄醇，使这一疏水性维生素得以在血液中溶解并运输至肝外组织。RBP4循环是维生素A从肝脏储存向周围组织分配的主要途径。

肝功能受损会影响RBP4的合成，导致其血清水平下降，因此RBP4可用于早期反映肝脏合成与分解代谢状态。研究显示，血清RBP4水平可作为HCV感染者肝脂肪变性程度的评估标志，并有助于肝硬化的诊断。

一项针对51例因疑似NAFLD接受肝活检的患者的研究发现，NASH患者血清RBP4水平较低，且从无纤维化（27.9 mg/L）到肝硬化（14.1 mg/L）呈现逐步下降趋势。另一项涵盖111例慢性肝病（CLD）患者的研究表明，CLD患者血清RBP4显著降低，且与肝硬化严重程度密切相关：非肝硬化CLD患者RBP4水平基本正常，而Child-Pugh A–C级肝硬化患者则明显下降。

在59例经肝活检确诊的儿童NAFLD患者中，血清RBP4水平下降与甘油三酯升高显著相关。较高的RBP4水平与较低的坏死炎症活动、NAFLD活动度评分及纤维化评分相关。随着病理严重程度从单纯脂肪变性（3.8 mg/L）到临界NASH（2.9 mg/L）再到明确NASH（1.5 mg/L），RBP4水平呈阶梯式下降，且在校正其他临床变量后该关联仍然显著。这表明RBP4与肝损伤程度呈反比关系，有望作为评估儿童NAFLD严重程度的无创血清学指标。

本篇文章暂时告一段落，下篇将梳理脂联素、中性粒细胞胞外诱捕网、生长分化因子-15及神经调节蛋白4等在内的多项新兴血清标志物在脂肪性肝病诊断与评估中的最新进展，敬请期待……

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