NEJM：他汀的肌痛副作用，是真实的吗？

他汀类药物是最广泛应用的降脂类药物，对于预防心梗、卒中，以及它们引起的心血管事件十分重要，是很多一级和二级预防推荐用药，且有大量的证据支持。大多数患者能够耐受他汀类药物，但肌痛、疲劳乏力一直被认为是他汀类药物的常见副作用。据估计，约1/5的患者可能会由于这些不良反应而停药。以前认为这是因为他汀药物引发的“横纹肌溶解综合征”，一直困扰临床应用。

现在，他汀类药物有望“摘掉”这些副作用的“帽子”。根据美国心脏学会（AHA）2020年科学会议上最新发表的一项临床试验，服用他汀类药物和安慰剂的患者都经历了类似的不良反应。研究人员认为，这主要是由“反安慰剂效应（nocebo effect）”而引起的，而非他汀类药物实际的药理作用。反安慰剂效应指，患者因对疗法存有负面联想，而经历副作用。试验结果同步发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》NEJM上。

截图来源：New England Journal of Medicine

关于他汀类药物不良反应的探讨由来已久。在大型观察性研究中，他汀类药物服用者的肌痛率比非服用者高20%-50%。但是在随机对照试验中，服用他汀类药物的人群和安慰剂组的不良反应率几乎相同。

更典型的一项证据是ASCOT试验，在近万名患者中比较了阿托伐他汀和安慰剂。在试验盲法阶段，两组患者肌痛症状没有明显差异，在开放标签阶段，他汀类药物组中有更多的患者报告了肌肉症状。

为什么观察性研究和随机对照试验会得出截然不同的结果？一种解释是，临床试验有过渡期（run-in periods），会筛掉出现不良反应的患者；另一种解释，就是反安慰剂效应。

为了找出答案，伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的研究人员领衔开展了这项小型双盲临床试验。在2016年6月-2019年3月期间共纳入了60名此前在他汀类药物治疗2周内因副作用而停药的患者。

试验采用“N比1”设计，也就是说，每个患者都作为自己的对照。这些患者一共收到了12瓶药物，4瓶含有阿托伐他汀，4瓶含有安慰剂，4个空瓶。在持续一年的时间里，患者以每瓶对应一个月疗程来服药，顺序随机。同时，患者需要每天报告相关不良反应症状的程度（0-100分）。如果症状严重到患者无法耐受，当月可以停药。这种设计有助于反映临床用药的实际情况。

一共49人完成全部试验。其中有24位至少在1个月的试验中由于无法忍受的副作用而停药，总共停药71次。在71次停药中，有31次发生在安慰剂服用月份，有40次发生在他汀治疗月份。

在所有60例患者中， 在未服药（空瓶）、服用安慰剂和他汀的月份，平均症状强度分别为8分、15.4分和16.3分。安慰剂和他汀类药物月份之间的症状评分相似，但都与空瓶月份差异显著。

▲完成全部12个月试验（左）和其余11名（右）患者报告的症状强度。每个圆圈代表一个月的平均分，无论当月是否中止过服药。红圈为他汀，蓝圈为安慰剂，灰圈为空瓶未服药月份。（图片来源：参考资料[1]）

进一步统计不良反应数据发现，这些患者在服用他汀时出现的症状，有90%在服用安慰剂药片时也出现了。

“我们的研究表明，他汀类药物的副作用并非由药物本身引起，而是由于（患者对）服用药物（的心理作用）。某些副作用还可能是因为老年人群本身的典型疼痛。”作者之一，帝国理工学院临床研究员、心脏病学家James Howard博士解释，“这一发现具有重要意义，进一步证明了他汀类药物的副作用轻微，而这些药物对于保持患者的心血管健康具有重要作用。”

当然，研究团队也承认，还需要进一步分析以确认，患者在服用他汀类药物时，剩下的那10%症状是否为药理作用。

贝丝以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）Francine K. Welty博士则做出了更谨慎的解读。她指出，这项研究纳入的患者，都是此前接受他汀类药物2周内报告不良反应的患者，然而，考虑到 “与药物无关的药物副作用通常在治疗的最初几周内最明显，并且随着时间推移会逐渐减轻”，这种反安慰剂效应未必能推广到所有患者中。

通过上述研究可以表明，他汀引发的肌痛等症状，很可能是安慰剂效应，而不是真正的“药理作用”，也不是横纹肌溶解综合征，反安慰剂效应是主要原因。

基于这些发现，医生在处方他汀类药物时应与患者沟通药物的“反安慰剂效应”，帮助患者建立对药物的合理期望，并鼓励患者继续服用他汀类药物，以避免停药带来的心血管风险。此外，医生也仍需对患者抱有同理心，虽然症状来源未必是药理作用，但报告出现副作用的患者也确实经历了这些症状。

在这项试验结束6个月后，经过沟通，超过一半患者（34人）已经重新或计划再次接受他汀药物。

原始出处：

Frances A. Wood, et al., (2020). N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMc2031173