Ann Oncol：曲氟尿苷替匹嘧啶治疗后出现中性粒细胞减少预示结直肠癌患者生存结果更好
2020-02-13 肿瘤资讯 网络
J003和RECOURSE均证实，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102；FTD/TPI）治疗复发耐药的转移性结直肠癌（mCRC），可以改善患者的预后。近期发布在Annals of Oncology杂志的一项研究，探索了FTD/TPI治疗转移性结直肠癌过程中出现中性粒细胞减少和患者生存的关系。
J003和RECOURSE均证实，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102；FTD/TPI）治疗复发耐药的转移性结直肠癌（mCRC），可以改善患者的预后。近期发布在Annals of Oncology杂志的一项研究，探索了FTD/TPI治疗转移性结直肠癌过程中出现中性粒细胞减少和患者生存的关系。
背景
两项研究J003和RECOURSE均证实，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102；FTD/TPI）对比安慰剂治疗复发耐药的转移性结直肠癌（mCRC），可以改善患者的预后。J003研究是一项Ⅱ期随机、安慰剂对照的研究，入组了169例复发耐药的mCRC，相比于安慰剂，FTD/TPI可以延长3.4个月的总生存（OS，分别为9个月 vs 6.6个月）。在Ⅲ期安慰剂对照的RECOURSE研究中，入组了800例复发耐药的mCRC患者，对比安慰剂，FTD/TPI观察到显著的OS（中位OS分别为7.1个月 vs 5.3个月，HR 0.68，P<0.001）和无进展生存（PFS；中位PFS分别为2.0个月vs 1.7个月，HR 0.48；P<0.001）改善。在治疗过程中，FTD/TPI最常见的不良事件为化疗诱导的中性粒细胞减少（CIN）。有意思的是，近期有一些研究报道发现CIN是FTD/TPI治疗后预后更好的标志物，在治疗过程中出现CIN与更长的PFS和OS相关。
方法
Annals of OncologyA发表的这项研究纳入J003和RECOURSE研究中的部分患者数据，根据药代动力学（PK）参数和是否出现CIN来预估FTD/TPI对比安慰剂治疗的OS和PFS的HR值
结果
RECOURE研究患者特征
1. RECOURSE研究总体的PK/PD人群
RECOURSE研究入组了800例患者，其中210例纳入这一分析，FTD/TPI组和安慰剂组分别为138例和72例。两组患者的基线特征大致均衡。
2. AUC亚组
FTD AUC的中位数为43.51（范围15.2~84.6）（mg ▪ h）/ml，TPI AUC的中位数为0.65（范围0.2~2.9）（mg ▪ h）/ml。平均年龄在高FTD AUC组为62.1岁，低FTD AUC组为60.6岁。高FTD和TPI AUC组轻度（基线时肌酐清除率60~89 ml / min）和中度（肌酐清除率30~59 ml / min）肾功受损的患者数是低FTD和TPI AUC组的大约2倍。高FTD和TPI AUC：高FTD：轻度39.1%，中度17.4%；高TPI：轻度37.7%，中度18.8%。低FTD和TPI AUC组：低FTD：轻度15.9%，中度5.8%；低TPI：轻度17.4%，中度4.3%。这些差异具有统计学意义（P <0.0001）。
PK/PD人群中的FTD/TPI疗效数据
在RECOURSE研究的PK/PD亚组中，接受FTD/TPI治疗的患者对比接受安慰剂治疗的患者，有更好的OS和PFS，HR值分别为0.58和0.34（表1）。FTD AUC高对比AUC低组的患者，中位OS有更长的趋势，分别为9.2个月 vs 7.2个月，HR 0.72，但差异无统计学意义（表1，图1A）。FTD AUC高组对比低组患者的PFS无显著差异（图1C）。
FTD AUC高组患者对比低组患者，显示出显著更长的至ECOG PS评分进展（ECOG PS≥2分）时间。AUC高组患者对比低组患者，接受治疗的中位时间更长，分别为13.9周 vs 6.1周。
表1. RECOURSE研究总体的PK/PD人群的疗效数据
图1. RECOURSE研究的PK/PD亚组中，根据FTD和TPI AUC高低分析OS和PFS
AUC亚组的安全性数据
与预期一致，AUC人群的安全性与RECOURSE研究总体人群的安全性一致。AUC高组对比AUC低组患者，出现任意级别和≥3级CIN的风险更高。在整个RECOURSE研究人群中，接受FTD/TPI治疗的患者，353例（66%）出现任意级别的CIN，175例（33%）未出现CIN。首次出现CIN主要见于最初两个治疗周期。在接受FTD/TPI治疗的患者中，在治疗第一和二个周期出现任意级别CIN的患者（n=329）对比未出现CIN的患者（n=205），OS、PFS和至ECOG PS≥2分的时间显著更长：中位OS分别为9.3个月 vs 4.4个月（HR 0.40；P<0.0001）；中位PFS分别为3.5个月 vs 1.8个月（HR 0.50；P<0.0001）；至ECOG PS≥2分时间分别为7.4个月 vs 3.3个月（HR 0.39；P<0.0001），见表2。在出现3级或以上CIN的患者中，这一差异更为明显，见表2。
表2. RECOURSE研究中，根据治疗第一或第二周期的CIN分析疗效
J003研究验证：CIN和生存的关系
纳入J003研究中112例患者进行CIN和生存分析。患者的中位随访时间为57.5个月，共观察到167例OS事件。与既往主要分析对比，中位OS结果尚未改变，FTD/TPI组和安慰剂组分别为9.0个月 vs 6.6个月。与RECOURSE研究相似，CIN主要见于治疗第一和第二周期。接受FTD/TPI治疗的患者，若在治疗第一或第二个周期出现CIN，相比于未出现CIN的患者，可以取得显著更长的OS、PFS和至ECOG PS≥2分的时间，见图2。
图2. J003研究中根据是否在治疗第一或二周期出现CIN分析患者的OS
结论和讨论
此研究发现，RECOURSE和J003研究中，接受FTD/TPI治疗的患者中，治疗第一或第二周期出现CIN对比未出现CIN，可以取得显著更长的OS。CIN，无论出现时间，与更高的FTD AUC相关，相比于AUC低的患者，预后更好；尤其是在CIN≥3级的患者中。该研究结果提示，出现CIN可能是FTD/TPI治疗的疗效预测标志物。
原始出处：
Yoshino T, Cleary JM, Van Cutsem E, et al. Neutropenia and survival outcomes in metastatic colorectal cancer patients treated with trifluridine/tipiracil in the RECOURSE and J003 trials. Ann Oncol, 2020,31(1):88-95. doi: 10.1016/j.annonc.2019.10.005.
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