Adv Sci：张家毓/雷鸣/张俊峰教授合作揭示阿霉素心脏毒性新机制，并提出潜在干预策略

阿霉素(Doxorubicin)是一种广泛应用于临床的蒽环类化疗药物，但其剂量依赖性的心脏毒性限制了临床使用，并成为癌症幸存者长期心血管并发症的主要原因。然而，阿霉素诱导的心肌损伤机制仍未完全阐明。

2025年2月7日，上海交通大学医学院附属第九人民医院和上海精准医学研究院张家毓教授、雷鸣教授和心内科张俊峰教授团队合作在Advanced Science (影响因子14.30)上发表了题为“线粒体数量决定阿霉素诱导心肌细胞的心脏毒性(Mitochondrial Amount Determines Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity in Cardiomyocytes)”的研究论文。该研究利用人诱导多能干细胞来源的心肌细胞(hiPSC-CMs)和动物模型，揭示了阿霉素心脏毒性的双重机制。

首先，作者通过线粒体移植和YFP-Parkin介导的线粒体自噬手段构建了不同线粒体拷贝数的人hiPSC来源的心肌细胞，线粒体含量较高的心肌细胞(mitohigh)在阿霉素处理后表现出更强的存活能力，并伴随较少的mtDNA外漏，而线粒体拷贝数较低的心肌细胞(mitolow)则更容易进入凋亡。此外，在随访阿霉素诱导的心脏损伤模型中，患者用药前外周血单个核细胞(PBMC)中的线粒体拷贝数与用药后全血中BNP(心衰标志物)的变化呈负相关，提示线粒体拷贝数可能成为预测阿霉素心脏毒性的潜在生物标志物。

阿霉素直接攻击线粒体，破坏线粒体膜完整性，降低膜电位，并诱导线粒体通透性转换孔(mPTP)开放，导致活性氧(ROS)大量积累。这一过程中，线粒体DNA (mtDNA)泄漏至胞质，触发天然免疫系统cGAS-STING通路，从而激活下游炎症反应，引发心肌细胞的程序性死亡和衰老表型，最终导致心脏衰老和心脏功能的进一步恶化。

针对阿霉素引起的心肌损伤，作者探索了三种不同的救援策略，均能不同程度缓解心脏毒性。作者将荧光标记的人hiPSC-CM来源线粒体原位注射至小鼠心脏，结果显示外源性线粒体可在心脏组织中存留超过一周，并促进线粒体生物合成，增强心肌抗氧化能力，并且在阿霉素作用后可以显著缓解小鼠心脏功能降低和线粒体的损伤。同时作者通过构建小鼠心肌细胞Sting特异性敲除和过表达线粒体定位的DNase1，虽然无法挽救上游的线粒体膜电位降低和线粒体膜结构损伤，但抑制了阿霉素激活的mtDNA-cGAS-STING通路，缓解阿霉素引起的炎症反应和心肌细胞衰老。实验结果证明了阿霉素在体内对心肌细胞的损伤具有两层打击，可以通过线粒体移植和抑制mtDNA-cGAS-STING通路进行心肌细胞功能的挽救。

传统观点认为阿霉素心脏毒性主要由氧化应激和DNA损伤驱动，而本研究首次系统性地揭示了mtDNA泄漏-免疫激活轴在心肌损伤中的核心作用，并提出线粒体移植、mtDNA清除和cGAS-STING抑制作为潜在的干预策略。这一发现不仅拓展了对蒽环类药物心脏毒性的理解，也为个体化心脏保护策略提供了新方向。此外，该研究填补了阿霉素心肌病与线粒体拷贝数相关性研究的空白，并首次提出PBMC线粒体拷贝数可能作为预测阿霉素心脏毒性的生物标志物，这对临床上高风险患者的早期筛查和预防具有重要意义。

该研究由上海交通大学医学院附属第九人民医院和上海精准医学研究院张家毓教授、雷鸣教授和心内科张俊峰教授团队合作完成。上海精准医学研究院熊蔚瑶博士、李宾助理研究员和潘建安博士为共同第一作者，张家毓教授、雷鸣教授和张俊峰教授为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、上海浦江人才计划等项目资助。